主要内容：
研究人员已经使用干细胞创建了类似于两周大的人类胚胎的模型，但绕过了最早的发育阶段，为人类胚胎中不可能的研究铺平了道路。
在街上问一个人一个13天大的人类胚胎是什么样子的，你可能会听到各种各样的答案。有些人可能会想象一个无形的细胞团，另一些人则想象一个微型胎儿，具有可识别的特征，如四肢、眼睛或心脏。事实上，两周大的胚胎的结构更像是一系列嵌套的细胞气泡或充满液体的空腔，它们支持相对简单的细胞层的发育，最终产生胎儿，类似的结构完全由干细胞制成。
研究人员煞费苦心地勾勒出人类胚胎的教科书解剖学，希望利用捐赠的稀有材料和珍贵材料来解开人类如何形成的秘密。但这项工作具有挑战性，尤其是因为道德限制和技术障碍。目前，科学家们缺乏关于细胞如何交流以及基因表达在发育阶段如何变化的动态信息。这主要是因为人类胚胎——通过体外受精（IVF）捐赠或由捐赠的精子和卵子形成——只能在实验室中生长14天。达到这个临界值本身就具有挑战性，因为人类胚胎在第 7 天和第 10 天之间依偎在子宫中，并且很难在实验室中模拟这种植入。对于超过14天的阶段，科学家必须依靠在最早阶段终止妊娠的捐赠材料，这是极其难以获得的。
这就是基于干细胞的胚胎模型这一新兴领域的用武之地。这些模型有时被错误地赋予了“合成胚胎”的绰号——它们没有任何合成的东西，也不是胚胎。相反，它们依靠干细胞非凡但自然的潜力在体内产生任何细胞类型——这一特征被称为多能性。多能干细胞可以形成一个完整的胚胎，只要它们被放置在正确的环境中。这就是症结所在。尽管有确凿的证据表明，将小鼠多能干细胞注射到早期胚胎中并放回小鼠体内可以使小鼠在出生后存活，研究人员才刚刚开始研究如何让干细胞在培养皿中经历相同的过程。
这项最新工作建立在多个实验室的几年研究基础上，这些实验室都在积极寻找完美的条件来支持干细胞产生胚胎的自然目标。为此，干细胞需要存在于发育路径的正确起点，以便它们能够分化成特定的细胞类型，包括对胎盘等组织形成至关重要的支持细胞。研究人员还需要使用适当的培养基和方法炮制正确的条件来生长结构。但是，一旦满足了这两个要求，艰苦的工作就由细胞本身完成。
创建最新人类胚胎模型的三个团队使用了“幼稚”的人类干细胞，这些干细胞被重置为类似于多能性的最早阶段。Pedroza 等人。在特定的化学条件下聚集这些细胞，使它们自发地成为其他细胞类型。Weatherbee 等人。强迫一组特定基因的正常表达高于正常表达，使细胞偏向于成为不同的细胞类型，然后聚集细胞以形成胚胎样结构。Oldak 等人。鉴定出化学混合物，使幼稚细胞能够承担两种支持细胞类型的同一性，然后以规定的比例将它们与幼稚细胞结合。
在 Weatherbee 等人的模型中。（图1a），结构中心的细胞形成了一个小的上皮细胞环（紧密并排放置），类似于形成胚胎本身（继续形成胎儿）的细胞层，周围环绕着支持细胞。作者注意到，他们模型中最外层的支撑细胞层并不等同于实际胚胎的细胞层，但它仍然具有一些相同的功能。
同样，Pedroza及其同事的模型（图1b）具有一圈由类似于胚胎本身的细胞类型组成的细胞环，并且经常形成一个称为羊膜的有组织的邻近群体，该群体后来在胚胎中形成羊膜囊。他们的模型也有其他类型的支持细胞，但没有滋养层 - 在实际胚胎外部发现的细胞层，通常会产生胎盘的胚胎部分。相比之下，在 Oldak 等人的模型中。（图1c），细胞重新排列，使外表面的细胞群类似于滋养层，内部的细胞甚至形成了有组织的空腔，看起来与实际的人类胚胎相似。
然后，这三篇论文的作者都表征了所得结构的基因和蛋白质表达。所有三组都发现了关键细胞群的证据，包括中胚层（肌肉和骨组织的前体）。Weatherbee 等人和 Oldak 等人观察生殖细胞（产生精子或卵子的细胞）的前体。Oldak及其同事的模型还包含类似于早期血液祖细胞的细胞。这三篇论文中描述的工作无疑是一项了不起的技术成就，而Oldak等人的干细胞模型。可以说，就其结构而言，该领域是最像胚胎的，特别是在植入后阶段。
但在今后的工作中，还有几个困难需要克服。首先，这些模型的成功生成率非常低，在Oldak及其同事的系统中仅为1-2%。在模型可用于探索人类发展机制之前，必须改进这一点，更不用说有效筛选化学物质或遗传扰动了。
其次，这三种模式——就像今年描述的其他模型一样具有不同的支持细胞组成，从一种或两种细胞类型到几种组织良好的结构，这些结构与人类胚胎中的结构非常相似。2021 年，国际干细胞研究学会 （ISSCR） 提出了区分整合模型（包括支持细胞的模型）和非集成模型（不包括支持细胞的模型）的研究指南11.然而，这种区别变得有问题，因为最新的模型位于光谱上的某个地方，每个模型都有不同支持细胞群的不同表示。在人类胚胎中，这些细胞类型以正确的比例存在，具有正确的基因特征，显示出结构特征并执行特定的功能。在胚胎模型中并非总是如此，即使故意添加此类细胞类型也是如此。
第三，重要的是要记住，这些模型完全绕过了人类胚胎的建立方式。不使用精子或卵细胞，不进行受精，不形成囊胚（受精后 5-6 天形成的空心细胞球），也没有早期植入。取而代之的是，干细胞直接跳到植入后发育阶段，完全绕过了最早的阶段。这意味着胚胎模型不太可能揭示发育最早阶段发生的事件，包括胚胎和子宫组织之间的第一次相互作用。
对许多人来说，最大的问题是，“下一步是什么？这些模型能否被哄骗发展到下一个发展阶段，在这个阶段开始塑造身体计划？它们是否包括在人类胚胎发育第21-23天形成的跳动心脏，或在第30天左右完成的脊髓？这些阶段已经在小鼠干细胞的非凡工作中实现由与 Weatherbee 等人在同一组的研究人员撰写。和 Oldak 等人。就目前而言，这三个人类胚胎模型还没有达到这样的里程碑，但达到它们可能只是时间问题。
所有迹象都表明，这种先进的结构在科学上是可能的，但仅仅因为我们可以做某事并不一定意味着我们应该这样做。由于干细胞模型似乎不属于人类胚胎的现行法律定义，因此它们不受相同的监管，但两者之间的区别正在模糊，胚胎模型领域的惊人快速发展使监管和法律框架几乎没有时间赶上。科学家们坚决呼吁采用最新的治理方式，使他们能够在公众可接受的范围内自信地工作。科学界的努力，包括ISSCR和英国的干细胞胚胎模型治理项目，可能会填补其中一些空白。但是，随着公众兴趣的重新燃起，讨论将需要包括公众的声音以及科学、法律和伦理观点。
虽然我们庆祝这三个团队的工作所取得的技术成就，但这些进步也必须让我们停下来思考。推动胚胎模型更像胚胎，并走向更先进的发育阶段，可能有助于科学家了解细胞如何构建胚胎，但将该领域推得太远可能会危及公众对此类研究的支持。与任何生物学领域一样，研究人员应该注意使用最适合研究问题的模型。在发育的后期阶段，一个完整的胚胎模型是否总是必要的，或者一个不太先进的模型就足够了？来自更简单模型的见解可以向公众证明胚胎模型的力量和必要性，而不会引起广泛的关注。
因此，也许最有用的胚胎模型是一个足够复杂以帮助理解的模型，但又不会与胚胎太相似，以至于跨越了道德界限。这条线的确切位置将不可避免地取决于所提出的问题和进行研究的监管框架。
原文链接：
Pluripotent stem cell-derived model of the post-implantation human embryo | Nature
Self-patterning of human stem cells into post-implantation lineages | Nature
Complete human day 14 post-implantation embryo models from naive ES cells | Nature
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
