肿瘤免疫 | 黄波/张晓辉/张毅解开肿瘤患者贫血和血小板增多之谜

肿瘤衍生因子被认为调节癌症患者的血小板增多和红细胞减少。然而，这些因素尚未被确定。

近日，中国医学科学院/北京协和医学院黄波、北京大学张晓辉及郑州大学张毅共同通讯在Nature Immunology（IF=31）在线发表题为“Tumor cell-released kynurenine biases MEP differentiation into megakaryocytes in individuals with cancer by activating AhR–RUNX1”的研究论文，该研究发现肿瘤细胞释放的犬尿氨酸(Kyn)通过激活芳烃受体-RUNX1相关转录因子1 (AhR-RUNX1)轴，使巨核细胞-红细胞祖细胞(MEP)在癌症个体中向巨核细胞分化。

在肿瘤生长过程中，来自肿瘤细胞的大量Kyn被释放到外周，在那里它们通过转运体SLC7A8被MEP吸收。在细胞质中，Kyn与AhR结合并激活AhR，导致其易位进入细胞核，在细胞核中AhR转激活RUNX1，从而调节MEP向巨核细胞的分化。此外，激活的AhR上调MEPs中的SLC7A8，诱导正反馈。重要的是，Kyn–AhR–RUNX1调节的MEP分化在人源化小鼠和癌症个体中都得到证实，这为预防血小板增加和红细胞减少提供了潜在的策略。

血小板增多和红细胞减少是晚期癌症患者造血功能异常的常见后果。巨核生成的增强增加了血小板(PLT)的数量，这可能会在癌症患者中诱导血栓形成和肿瘤细胞转移。同时发生红细胞减少症，引起贫血，加重肿瘤缺氧。贫血和血栓形成在各种类型的癌症中都是预后不良的标志。尽管红细胞减少症和血小板增多在肿瘤进展、转移和治疗抵抗中的起着重要作用，红细胞减少和血小板增多形成的分子机制在很大程度上仍不清楚。值得注意的是，PLT和红细胞是从常见的巨核细胞-红细胞祖细胞(MEPs)分化而来的。许多转录因子，如GATA结合蛋白1 (GATA1)、GATA2、Runt相关转录因子1 (RUNX1)、T细胞急性淋巴细胞白血病1 (TAL1)、佛氏白血病病毒整合蛋白1 (FLI1)、MYB和Krueppel样因子1 (KLF1)参与巨核红细胞分化。RUNX1和GATA1分别是巨核细胞和红细胞分化的关键基因。尽管有生理调节，但对于肿瘤来源的因子如何破坏正常的MEP分化并导致红细胞减少和血小板增多，仍知之甚少。

芳烃受体(Aryl hydrocarbon receptor, AhR)是碱性螺旋-环-螺旋转录因子家族的一员，在包括造血祖细胞在内的多种细胞中发挥重要作用。值得注意的是，在Ahr-null小鼠中观察到PLT数量和功能的缺陷；然而，AhR抑制剂stemregenin 1 (SR1)可能促进人胚胎干细胞的红细胞生成，这表明AhR可能调节巨核细胞与红细胞的分化。作为一种细胞质转录因子，AhR可被外源性外源生物和内源性代谢物(包括犬尿氨酸(Kyn))激活。之前的研究表明，肿瘤细胞和免疫细胞都动员色氨酸- Kyn-AhR回路来抑制抗肿瘤免疫，并且高水平的Kyn存在于癌症个体的外周血。

文章模式图。图自：Nature Immunology

该研究确定了肿瘤释放因子介导的途径，导致血小板增多和贫血。在肿瘤生长过程中，大量的Kyn被释放到外周，进入MEPs，并通过激活AhR使其向巨核细胞分化。色氨酸是肿瘤细胞广泛使用的必需氨基酸，至少部分原因是Myc癌蛋白可以诱导色氨酸转运体SLC7A5和SLC1A5的表达。因此，肿瘤细胞通过IDOs吸收并催化色氨酸产生Kyn。释放的Kyn然后激活MEPs中的AhR。Kyn-AhR-RUNX1调节的MEP分化在人源化小鼠和癌症个体中都得到证实，这为预防血小板增加和红细胞减少提供了潜在的策略。

来源：iNature

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41590-023-01662-3

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

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