铁死亡 | 苏州大学刘庄/冯良珠开发新型的碘油乳剂，可实现经动脉铁栓塞治疗

铁死亡是最近发现的一种非凋亡形式的程序性细胞死亡，并已被深入研究通过铁依赖性脂质过氧化过程杀死癌细胞。除了开发小分子诱导剂(例如，erastin和sorafenib)，最近的进展表明，肿瘤靶向递送含有铁/亚铁离子的制剂是诱导铁死亡的另一种方法，通过芬顿反应促进内源性过氧化氢(H2O2)产生高活性羟基(-OH)。

碘油化疗乳剂仍然是经动脉化疗栓塞(TACE)治疗不可切除肝细胞癌(HCC)的主要选择之一。然而，碘油化疗乳剂的有限稳定性会导致药物快速扩散，从而降低治疗效果并引起化疗药物的全身毒性。

2023年9月29日，苏州大学刘庄及冯良珠共同通讯在National Science Review（IF=21）在线发表题为“Self-fueling ferroptosis-inducing microreactors based on pH-responsive Lipiodol pickering emulsions enable transarterial ferro-embolization therapy”的研究论文，该研究制备了一种由pH可解离的碳酸钙纳米颗粒和血红蛋白稳定的油包水型碘油乳剂(LPE)，可用于高效封装脂氧合酶 (LOX)。

所获得的LOX负载CaCO3和hemin稳定的LPE (LHCa-LPE)具有显著的乳液稳定性，可以作为pH响应和自供能的微反应器，通过LOX和hemin驱动的级联催化反应，将碘油的主要成分多不饱和脂肪酸(PUFAs)转化为细胞毒性脂质自由基，从而诱导癌细胞铁死亡。因此，经导管栓塞后的LHCa-LPE可以有效抑制大鼠原位N1S1肝癌的进展。该研究强调了一种简洁的策略来制备pH响应和稳定的基于LPE的自供能微反应器，它可以作为双功能栓塞和铁死亡诱导剂，以实现经动脉铁栓塞治疗HCC的概念验证。

肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要形式（约90%），是全球癌症相关死亡的第三大常见原因。由于早期诊断困难，大多数HCC患者诊断为中晚期，因此失去了手术切除和热消融治疗的机会。经动脉栓塞(transcarterial embolization, TAE)治疗是中晚期HCC患者常用的一种癌症治疗方法，采用液体碘油或聚合物微球作为栓塞剂，阻断肿瘤组织的主要血管和供血动脉，诱导肿瘤组织缺血坏死。在临床实践中，这些栓塞剂也被简单地与化疗药物(如表柔比星、顺铂)联合使用，以实现改善癌症治疗的经动脉化疗栓塞(TACE)治疗。尽管从原理上讲，碘油乳剂可用于包裹各种药物，但其有限的稳定性会导致药物从栓塞部位迅速扩散，因此在临床实践中的治疗效果有限。

铁死亡是最近发现的一种非凋亡形式的程序性细胞死亡，并已被深入研究通过铁依赖性脂质过氧化过程杀死癌细胞。除了开发小分子诱导剂(例如，erastin和sorafenib)，最近的进展表明，肿瘤靶向递送含有铁/亚铁离子的制剂是诱导铁死亡的另一种方法，通过芬顿反应促进内源性过氧化氢(H2O2)产生高活性羟基(-OH)。为了避免内源性H2O2浓度对这些含铁/亚铁离子配方诱导铁死亡能力的限制，脂氧酶(LOXs)，一种内源性非血红素铁依赖性双加氧酶家族，能够诱导多不饱和脂肪酸(PUFAs)的氧化，也被探索用于启动癌细胞死亡。最近，研究发现肿瘤定位固定基于LOXs的纳米反应器可以有效地将射频消融过程中释放的肿瘤碎片中的PUFAs转化为相应的脂质过氧化物，从而通过引起铁死亡来抑制残留癌细胞的生长。

用于TAFE治疗HCC的pH响应型LPE微反应器的制备（图源自National Science Review ）

乳剂是一种以固体纳米颗粒代替有机表面活性剂作为乳化剂的新型乳状液，这种油状液中的水在包封各种水溶性剂以满足不同用途方面表现出了优秀的能力。该研究利用碳酸钙(CaCO3)纳米颗粒和两亲性血红蛋白构建了一种油包水的碘油乳剂(LPE)，在制备乳剂的过程中也可以包封液态氧。所制得的负载液态氧的CaCO3和血红蛋白共稳定的LPE (LHCa-LPE)的乳剂稳定性比传统的碘油乳剂有很大提高。并且由于在酸性肿瘤微环境中纳米CaCO3的降解，表现出pH响应性的负载物释放。

有趣的是，这种LHCa-LPE可以作为一个自供能的微反应器，以碘油本身作为PUFAs的来源，通过LOX和hemin驱动的脂质过氧化链反应产生细胞毒性脂质过氧化物，诱导肿瘤细胞铁死亡。经瘤内给药后，LHCa-LPE表现出滞留时间延长和脂质过氧化水平升高，从而有效抑制H22小鼠皮下HCC的生长。更重要的是，LHCa-LPE在肿瘤区域动脉内栓塞后，也能有效抑制大鼠原位N1S1 HCC的生长，与单独TAE治疗相比，治疗效果大大改善。因此，该研究强调了一种简洁而稳健的策略，即制备稳定的LPE为基础的栓塞剂，同时具有铁死亡性和栓塞治疗作用，通过TAFE治疗肝癌的有效治疗，具有潜在的临床应用前景。

来源：iNature

原文链接：

https://doi.org/10.1093/nsr/nwad257

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

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