肿瘤免疫 | 清华大学董晨团队揭示抗肿瘤CD8+T细胞调控新机制

在癌症免疫疗法中，克服CD8+T细胞的衰竭至关重要。最近，已经定义了一种肿瘤内的干细胞/祖细胞状CD8+T细胞（Tprog细胞）人群，这些细胞介导了抗肿瘤反应的持续性，它们还可以进一步发展成具有强大细胞毒作用的终末分化CD8+T细胞（Tterm细胞）亚群。Tprog细胞是免疫检查点阻滞疗法的主要应答者，但外部信号通过转录因子如何控制Tprog细胞在肿瘤内的产生和持久性，目前尚不清楚。

近日，清华大学董晨团队（孙勤利为第一作者）在Science Immunology（IF=25）在线发表题为“BCL6 promotes a stem-like CD8+ T cell program in cancer via antagonizing BLIMP1”的研究论文，该研究发现BCL6在TCF1下游抑制了肿瘤特异性Tprog细胞向Tterm细胞的分化。该研究展示了Bcl6缺陷降低了Tprog细胞的持久性，但不影响它们的产生，从而取消了长期的肿瘤控制。高水平的BCL6表达观察到在淋巴结中的肿瘤特异性T细胞中，并与T细胞的衰竭有关。这一现象观察到了TOX+TCF1+Tprog细胞在淋巴结和肿瘤中。

CD8+ T细胞中的BCL6表达受到TGF-β-SMAD2信号的上调和IL-2-STAT5途径的下调。从机制上讲，BCL6通过转录抑制了Tterm细胞相关基因的表达，并诱导了Tprog细胞相关基因的表达，与BLIMP1相对立。Prdm1缺陷也促进了Tprog细胞的程序，并极大改善了抗PD-1治疗的疗效。因此，该研究确定了TGF-β-BCL6和IL-2-BLIMP1对抗途径在调控抗肿瘤CD8+ T细胞中的作用，这可能有助于长期和有效的癌症免疫疗法的发展。

肿瘤特异的衰竭T细胞（Tex细胞）包含至少两个不同的亚群，分别是干细胞或祖细胞状T细胞（Tprog细胞）和终末分化T细胞（Tterm细胞）。Tprog细胞相对不活跃，保留高水平的增殖潜力。虽然Tterm细胞对肿瘤细胞有强烈的细胞毒性，但它们无法持久存在。此外，Tprog细胞主要对程序性细胞死亡配体1（PD-L1）/程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）检查点阻滞疗法作出反应，引发增殖激增并迅速过渡成Tterm细胞，从而使癌症患者获得更好的临床效果。因此，Tprog和Tterm细胞共同介导了持久和强效的抗肿瘤效应，但它们在癌症中的调控方式还需要进一步系统地确定。

BCL6在肿瘤中被Tprog细胞选择性表达。图自：Science Immunology

转录因子在T细胞的衰竭和分化中起着核心调控作用。例如，核受体亚家族4A成员1（NR4A1）在Tex细胞中高度表达，通过抑制c-Jun功能来减弱效应T细胞的功能。胸腺细胞选择相关的高迁移性基因盒（TOX）促进T细胞衰竭的进展并维持T细胞在慢性淋巴细胞膜脑膜炎病毒（LCMV）感染和癌症中的存在。T细胞因子1（TCF1），在天然和记忆CD8+T细胞中高度表达，是Tprog细胞的标志。B细胞淋巴瘤6（BCL6）是T滤泡辅助细胞（TFH）和生发中心B细胞的谱系调控因子。BCL6还在急性病毒感染和免疫小鼠中调控CD8+T细胞记忆。在慢性LCMV感染的小鼠中，TCF1+CXCR5+Tprog细胞表现出高水平的BCL6表达，它们进入B细胞滤泡，仅存在于淋巴组织中，而在非淋巴器官中很少见。然而，尽管肿瘤通常缺乏淋巴结构，它们含有明显的TCF1+Tprog细胞人群，这些细胞富集在密集的抗原呈递细胞区域。

该研究分析了肿瘤特异性T细胞中BCL6的表达、调控和功能。该研究发现，在响应于转化生长因子-β（TGF-β）和白细胞介素-2（IL-2）信号的作用下，BCL6和B-淋巴细胞诱导成熟蛋白1（BLIMP1）在癌症中相互关键地调控Tprog细胞与Tterm细胞的命运。总之，该研究可能有助于开发具有强效和持久治疗效果的新型免疫疗法，用于治疗癌症患者。

来源：iNature

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adh1306

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

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