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2023年12月15日，清华大学颉伟团队（李丽佳、赖方秾、胡晓瑜及刘伯峰为共同第一作者）在Science 在线发表题为“Multifaceted SOX2-chromatin interaction underpins pluripotency progression in early embryos”的研究论文，该研究检测了SOX2在小鼠胚胎第3.5天(E3.5)至E7.5天的结合。

在E3.5内细胞团(ICM)中，SOX2调节ICM-滋养外胚层程序，但对于打开全局增强子是必不可少的。相反，SOX2占据了部分由早期表达TF TFAP2C和NR5A2打开的可预先进入的增强子。然后，当细胞通过打开增强子或使其处于快速激活状态而采用初始和形成性多能性时，SOX2广泛地重新分布。因此，多方面的先锋TF-增强子相互作用支持胚胎的多能性进展，包括E3.5 ICM中连接全能性和多能性的独特状态。

另外，2023年7月17日，清华大学颉伟及宾夕法尼亚大学Richard M. Schultz共同通讯在Nature 在线发表题为“OBOX regulates murine zygotic genome activation and early development”的研究论文，该研究发现OBOX，一个类似PRD的同源盒结构域TF家族(OBOX1-8)，是小鼠ZGA的关键调节因子。缺乏母系转录的Obox1/2/5/7和合子表达的Obox3/4的小鼠出现2-4细胞阻滞，并伴有ZGA受损。母体和合子的OBOX冗余支持胚胎发育，因为OBOX KO缺陷可以通过恢复其中任何一个来挽救。染色质结合分析显示，敲除Obox优先影响Obox结合靶点。在机制上，OBOX促进了RNA Pol II的“预配置（pre-configuration）”，因为Pol II从最初的1细胞结合靶点迁移到ZGA基因启动子和远端增强子。Obox突变体的Pol II预配置受损伴随着ZGA缺陷和染色质可及性转变，以及1细胞Pol II靶点的异常激活。最后，OBOX的异位表达激活了mESCs中的ZGA基因和MERVL重复序列。因此，这些数据表明OBOX调节小鼠ZGA和早期胚胎发生。

2020年10月28日，清华大学颉伟团队在Nature 在线发表题为“The landscape of RNA Pol II binding reveals a stepwise transition during ZGA”的研究论文，该研究揭示了小鼠早期胚胎中RNA聚合酶II通过“三步走”的模式参与实现基因组激活的过程。该发现不仅有助于我们进一步理解合子基因组激活（ZGA，zygotic genome activation）这一重要生物学事件的基本机制，也为早期胚胎发育相关疾病与辅助生殖相关研究提供了重要的理论基础。

哺乳动物胚胎在受精后经历几轮细胞分裂，形成囊胚。在小鼠中，囊胚被指定为滋养外胚层(TE)，最终形成胎盘，内细胞团(ICM)随后分化为原始内胚层(PrE)和外胚层。在这一过程中，具有多能性的细胞出现并通过几种状态转移，这些状态可以在体外被捕获，包括初始多能性、形成多能性和启动多能性。初始多能性表现为与着床前外胚层相似的初始胚胎干细胞(2i ESCs)所表现出的多能性状态。

植入后，外胚层细胞迅速过渡到形成性多能状态，表现出对原始生殖细胞(PGC)和体细胞命运诱导的能力。这种转变可以通过幼稚胚胎干细胞分化为外胚层样细胞(EpiLCs)来重现。最后，外胚层干细胞(EpiSCs)被认为具有再现性多能性，可以从E5.5到E8外胚层中衍生出来。EpiSCs已经失去了PGC诱导的能力。

多能性进展过程中的SOX2调控回路揭示了多方面的TF增强子相互作用（图源自Science ）

转录因子(TF)通过作用于顺式调控元件对基因表达进行精确的时空调控，在发育过程中发挥核心作用。关键的主控TF，如NANOG、SOX2和OCT4，对多能性网络至关重要。其中，SOX2是已知最早且唯一局限于小鼠桑椹胚(16细胞)内细胞的多能性TF (ICM祖细胞)。小鼠中Sox2缺乏导致着床后不久外胚层形成失败和胚胎死亡。由于来自胚胎的研究材料有限，主要多能因子控制的调控回路主要是从培养细胞模型中推断出来的，在小鼠囊胚(例如NANOG)中研究了有限的TF规则组。因此，这些TF如何调节多能性及其在生理条件下的转变仍然是一个谜。例如，缺乏sox2的胚胎仍然可以形成含有形态正常的ICM的囊胚，但不能产生ESCs。

一致地，当SOX2被耗尽时，ESCs会失去多能性。此外，OCT4和SOX2被认为是“先锋因子”，可以打开无法进入的染色质并招募其他TF。它们如何在体内潜在地推动这种多能性转变仍不清楚。该研究应用CUT&RUN捕获了从E3.5 ICM到E7.5外胚层的SOX2-染色质结合，涵盖了多能性的整个过程。该研究结果表明，SOX2通过阶段和环境依赖的作用模式参与增强子来调节发育程序。此外，这些数据揭示了E3.5 ICM中连接全能性和多能性的独特状态和调控回路。

论文信息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adi5516

来源：iNature

转自：“小木虫”微信公众号

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