剑桥大学：循环炎症蛋白的遗传学确定了免疫介导疾病风险的驱动因素和治疗靶点

背景

RNA的天然化学修饰 (如5-甲基胞苷 (m5C)和假尿苷 (Ψ))于1960年左右首次被发现，此后已经描述了150多种不同的RNA修饰。大多数 (如果不是全部的话)类型的RNA在其生命周期的某个点上携带化学修饰，这些修饰会影响稳定性、结构和RNA -蛋白质相互作用。核苷酸修饰是如何调节RNA代谢的，目前对参与蛋白质合成的三种主要RNA类型 (mRNA、tRNA和核糖体RNA (rRNA))的理解最为透彻。这些RNA的修饰在转录过程中或转录后沉积，调节基因转录以及RNA加工、核输出、细胞定位和mRNA翻译。总之，RNA修饰作为基因转录和蛋白输出之间的分子桥梁，对细胞功能产生下游影响 (图1)。在全转录组范围内绘制RNA修饰的高通量检测方法的发展显著促进了我们对其功能作用的理解。

图1. RNA修饰影响基因表达的所有步骤

简介

2023年9月15日，来自德国研发中心 (DKFZ)的Sylvain Delaunay及其团队在Nat Rev Genet (IF: 42.7)杂志上发表名为RNA modifications in physiology and disease: towards clinical applications的研究[1]。

主要结果

编码RNAs的修饰

在真核mRNAs中已经报道了至少10种类型的核苷酸修饰，它们确保了其正确的转录、加工、亚细胞定位和翻译 (图2)。m6A内部修饰和5 '帽是mRNA中最常见的修饰，它们的正确沉积需要至少20种调节蛋白 (图2b)。

RNA修饰的沉积对环境的变化高度敏感，外部信号可引起mRNA修饰谱的广泛变化。这通常通过抑制各自的修饰酶来实现，但m6A也可以被去甲基化酶ALKBH5和FTO主动清除 (图2b)。FTO根据其亚细胞分布将m6A和5 '帽N6,2 ' - o -二甲基腺苷 (m6Am)去甲基化，从而改变转录和RNA加工。m6A修饰是否增加或减少基因表达通常取决于特定的阅读器蛋白的结合，包括YTH结构域家族和HNRNP (图2b)。YTHDF蛋白介导一般mRNA降解，但也可促进转录特异性翻译。核读取器蛋白YTHDC1调节mRNA的剪接和定位，并以m6A依赖的方式调节染色质可及性和沉默反转录转座子。

图2. 编码RNA中的核苷酸修饰

非编码RNAs的修饰

与mRNAs类似，长链非编码RNA (lncRNAs)通常由RNA聚合酶II转录，5′端由N7-甲基鸟苷(m7G)修饰，3′端剪接和多聚腺苷酸化。因此，lncRNAs很可能与mRNAs有相似的修饰，除了那些只需要翻译的修饰。到目前为止，在MALAT1、vault RNAs、HOTAIR、TERRA、7SK和XIST等lncRNAs中发现了m6A、m5c和Ψ。类似地，rRNAs在其转录和随后的成熟过程中被广泛修饰。

然而，最广泛修饰的RNA类型是tRNA，它可以包含20多种不同的修饰，由人类大约40种蛋白质介导。人类基因组包含600多个核tRNA基因和22个线粒体编码的tRNA，分别用于细胞质和线粒体翻译。人类核编码的tRNA分子平均携带13种修饰 (影响约17%的总残基) (图3a)，而线粒体tRNA分子平均携带5种修饰 (影响约8.7%的总残基) (图3b)。单个修饰的精确功能严格依赖于其在tRNA分子中的位置，影响转录、加工、剪接、稳定性和亚细胞定位。

图3. tRNAs反密码子序列中的核苷酸修饰可调节有效翻译并允许最佳密码子使用

总之，这些研究表明，在癌症治疗中抑制RNA修饰蛋白可能只在特定的致癌环境中有效(图4)。在大多数情况下，我们尚不清楚RNA修饰通路与致癌信号通路之间的相互作用，但我们需要了解这些知识，以便在分层治疗方法中开发对RNA修饰蛋白的抑制作用，因为单个RNA修饰可能具有高度选择性的细胞功能。例如，m5C及其衍生物f5C的形成需要NSUN3在mt-tRNAMet的一个单位点(C34)。nsun3缺陷的人类口腔癌细胞减少了OXPHOS成分的线粒体翻译，这与糖酵解增加和对线粒体功能的适应有关，而不影响细胞活力或体内原发肿瘤的生长。然而，这些细胞的代谢可塑性严重受损，线粒体m5c缺陷的肿瘤无法转移。在转移性肿瘤细胞中抑制线粒体翻译是一种很有前景的治疗策略，目前正在多项临床试验中进行测试。

图4. 反密码子tRNA修饰的细胞环境依赖性功能

结论及展望

对单核苷酸进行化学修饰，从而改变RNA分子的静电电荷、疏水表面和碱基配对的能力已被开发用于稳定的人工RNA (如mRNA疫苗和合成小RNA分子)的临床应用，以增加或减少治疗性蛋白的表达。此外，核苷酸自然发生的生化修饰可调节RNA代谢和功能，从而调节重要的细胞过程。对高等生物中RNA修饰调节基本细胞功能的机制的研究，使人们对异常RNA修饰如何导致人类疾病有了更深入的了解。总而言之，这些基础科学发现揭示了RNA修饰的分子和细胞功能，为治疗操作提供了新的前景，并导致了一系列创新的临床方法。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41576-023-00645-2

参考文献

1.Delaunay Sylvain,Helm Mark,Frye Michaela,RNA modifications in physiology and disease: towards clinical applications.[J] .Nat Rev Genet, 2023, undefined: undefined.

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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