导读
肌肉驻留调节性T细胞(Treg)控制局部组织的完整性和功能。然而，基于Treg的调控与肌肉功能和再生之间的分子接口仍然很大程度上仍未被探索。在这里，我们表明，运动促进了高功能肌肉内侧树突起的稳定诱导，并增加了双调节蛋白(ARIG)、EGFR和ST2的表达。在机制上，我们发现缺乏IL6Ra on T细胞(TKO)的小鼠肌肉Treg功能以及卫星和纤维成脂前体细胞显著减少，这是肌肉再生所必需的。使用运动和石棺减少模型，IL6Ra TKO小鼠表现出Tregs缺陷，其功能成熟，以及更明显的肌肉质量下降。肌肉损伤模型显示IL6Ra TKO小鼠在肌肉再生方面有明显的残疾。Treg功能的获得可恢复IL6Ra TKO小鼠受损的肌肉修复。值得注意的是，在WT小鼠中对IL6R的药理阻断可以在IL6Ra TKO小鼠中发现肌肉功能缺陷，从而突出了这一发现的临床意义。
论文ID
题目：Regulatory T cells require IL6 receptor alpha signaling to control skeletal muscle function and regeneration
译名：调节性T细胞需要IL6受体α信号来控制骨骼肌功能和再生
期刊：Cell Metab
IF：29
发表时间：2023.10.3
通讯作者单位: 德国环境健康研究中心
DOI号：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37734370/
主要内容
日益严重的肥胖大流行目前正在蔓延到对全球健康的威胁。肥胖相关的代谢功能障碍作为长期心血管并发症的危险因素的关键贡献，突显了肥胖对人群健康的主要影响。营养过剩，特别是缺乏体力活动是肥胖和糖尿病的根本原因。因此，限制卡路里和生理干预，如运动训练，已被证明在预防和治疗代谢紊乱方面发挥了各种有益的效果。
尽管有这些见解，但我们对锻炼有益效果的机械理解仍然非常有限。特别是，肌肉功能、局部免疫反应的调节和运动之间的分子相互联系目前在很大程度上还不清楚。这一知识差距涉及肌肉局部免疫调节的影响及其与肌肉完整性、功能和再生的串扰。因此，对肌肉特异性免疫调节的剖析以及肌肉功能、适应和再生对于促进未来针对小生境的免疫调节的干预将是至关重要的。
这里提出的研究结果表明，寄居肌肉的Tregs在塑造肌肉功能、适应和修复方面发挥着关键作用。具体地说，从免疫学的角度来看，我们证明了运动训练可以有效地诱导肌肉中稳定的Tregs数量。值得注意的是，运动引起的肌肉中的Tregs在运动终止后保持不变，这在运动前的小鼠中出现的最高频率证明了这一点。因此，这些数据突显了局部Tregs在运动训练中肌肉功能调节中的关键作用。因此，我们表明，选择性消融肌肉中的Tregs可以显著降低代谢和肌源性运动反应所需的肌肉特异性基因表达。具体地说，在肌肉中急性缺乏Tregs的情况下，与运动相关的代谢基因的表达，以及与肌肉生成和肌肉修复相关的因素，都显著减少。更重要的是，Treg的枯竭促进了肌肉功能的显著下降。与此观察一致的是，Treg再生可以恢复肌肉功能。因此，这些结果强调了驻留肌肉的Tregs在控制肌肉功能和适应运动方面的关键影响。
骨骼肌中CD4+T细胞和Foxp3+Tregs的鉴定及肌肉对运动的反应
这项研究的一个关键发现是确定了T细胞上IL6Ra的表达是Treg介导的肌肉功能、适应和修复控制所需的分子界面。为了验证T细胞中IL6Ra信号与肌肉中这些非规范Treg功能的相关性和稳健性，我们选择了三个模型，从肌肉的角度来看，这三个模型非常不同，并且依赖于不同的机制。具体地说，我们选择了如上所述的运动、炎症导致的肌肉质量下降(石棺减少)和无菌肌肉损伤，这些将在下面讨论。我们研究了骨骼肌减少的模型，以解剖IL6Ra TKO小鼠受损的肌肉Treg频率和特征对肌肉功能的(病理)生理学相关性。关键的是，与有牙线的动物相比，IL6Ra TKO动物的肌肉功能明显下降。从肌肉生理学的角度来看，在运动和石棺减少的模型中，我们没有发现在运动前的小鼠或在石棺减少诱导后的动物中SDH活性的显著变化。因此，这些数据反对肌肉去适应在这些实验环境中驱动生物反应的关键贡献。
运动增加肌肉中Treg的频率，并诱导组织Treg的表型成熟
从免疫学的角度来看，这些结果表明肌肉-Treg细胞串扰对运动和骨质疏松症的反应有重要贡献，并揭示了这种串扰依赖于T细胞中的IL6ra信号。因此，我们发现，在IL6Ra TKO动物中，运动对Treg频率及其基于ARG、EGFR和ST2表达的功能成熟的有益影响完全被取消。此外，使用IL6Ra TKO小鼠的这些结果表明，经典的IL6信号整合了运动的这些Treg培养特征。这些数据还表明，在T细胞特异性IL6Ra KO动物中仍然起作用的反式信号，是由IL6与sIL6R结合，然后sIL6R-IL6复合体与gp130结合而启动的，但在运动介导的肌肉Tregs的诱导中并没有实质性的贡献。此外，目前的发现强调了与Foxp3、AREG、EGFR和ST2信号在肌肉树突中的重要相互联系和串扰。与这一概念相一致，以前的研究强调了EGFR和IL6R之间的信号串扰。此外，肌肉纤维特异性IL6KO动物在运动后维持肌肉-Treg的增强；然而，在这个功能丧失的模型中，由于运动对Treg缺乏ST2和EGFR诱导，Treg的功能成熟度显著降低。在骨骼肌中几乎所有存在的细胞中都观察到了IL6的产生。特别是，在肌肉再生过程中，IL6在FAP和MPS中被诱导分泌，作为促进SC增殖和分化的细胞因子的关键来源。由于我们的小鼠模型只去除了肌纤维中的IL6基因，我们得出结论，这个来源是运动相关肌肉T细胞表型的关键因素。因此，这些发现表明，肌肉纤维来源的IL6不是运动时IL6ra下游信号的唯一调节器，而是参与局部Treg细胞功能成熟的关键因素。
Treg耗竭严重损害肌肉功能
此外，有研究表明，IL6R与EGFR的结合延长了IL6R诱导的信号转导和转录激活因子3(STAT3)的激活。根据我们的发现，并鉴于我们的发现表明，在T细胞中，IL6Ra信号是介导运动后Tregs中Foxp3诱导的关键因素，先前的报告表明，STAT3在维持Treg表型及其功能方面发挥了直接作用。此外，Foxp3可以作为与STAT3共转录因子，从而在肿瘤诱导的Treg中增强IL-10基因的转录。此外，一些信号中间产物被发现诱导产生ARG，从而进一步激活EGFR。8在这里，ST2受体的配体IL-33最近被报道在不同的运动方案下在骨骼肌中产生。与这一概念一致，Dietmar Zaiss研究小组的先前工作表明，Th2细胞中EGFR和ST2之间的信号复合体存在一个重要的结构，伴随着IL-33诱导的EGFR介导的信号转导。
T细胞特异性IL6Ra缺失的小鼠损伤后肌肉再生明显受损
总结
总之，利用选择性Treg消融、Treg功能获得、运动训练、骨骼肌减少诱导和肌肉损伤模型，我们确定T细胞上IL6Ra的表达是介导基于Treg的肌肉功能、适应和修复的分子界面。考虑到抗IL6R治疗与肌肉无力的发展之间的关系，提出的研究结果具有临床意义。Tregs在非淋巴组织中的功能特化，如此处所示的肌肉中Tregs的背景，保证了未来应用策略的优化，从而允许对这些相关免疫细胞进行特定于小众和/或背景的靶向。这种针对具体情况的靶向将有助于避免系统应用tocilizumab所引起的副作用。因此，这项研究的结果突出了解剖肌肉特异性免疫调节的相关性，并将对未来针对小生境特异性Treg的精确药物的设计具有重要意义。
原文链接
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.08.010
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