背景
免疫球蛋白A (IgA)在肠道界面的分泌对控制共生群落生态至关重要；小鼠和人体研究的数据表明，IgA应答缺乏会改变微生物群的组成，导致对肠道病原体的易感性增加，并降低对口服疫苗的组织应答。
简介
2023年9月11日，来自美国麻省大学医学院的Fiona Raso及其团队在Immunity (IF: 32.4)杂志上发表名为Antigen receptor signaling and cell death resistance controls intestinal humoral response zonation的研究[1]。
研究亮点
1、IgA BCR支持PP GC竞争力，记忆B细胞和浆细胞的生成。
2、IgA BCR在体外和离体GC B细胞中驱动更强的细胞内信号传导。
3、IgA+ GC B细胞接受增加的T细胞帮助和抵抗Fasl诱导的细胞死亡。
4、IgA BCR，而不是Fas-FasL轴，控制着向嗜肠浆细胞的分化。
主要结果
IgA是PC有效归巢到肠固有层所必需的
除了MemB细胞，GC B细胞也可以分化为PCs，并且在GC反应期间的选择被认为是产生PCs的关键，并分泌高亲和力抗体。PP GC产生的大多数IgA分泌型PCs使用S1PR151从PPs基底侧的淋巴管流出，并通过整合素α4β7和C-C趋化因子受体9 (CCR9)回到固有层。使用S1PR1功能性拮抗剂FTY720诱捕PPs中的新生PCs，因此允许在PCs进入固有层并迁移之前对其进行充分表征。事实上，在PPs中，绝大多数表达α4β7和CCR9的PCs是IgA+，而不表达α4β7和CCR9的PCs (非肠道归巢)在PPs中未作为IgA表达细胞富集 (图2A)。
图2. IgA是浆细胞有效归巢到肠固有层所必需的
IgA介导更强的BCR信号
在GC LZ中，与抗原具有较高亲和力的B细胞克隆优先被选择存活；因此，我们假设IgA BCR会介导更强的BCR信号传导。用泛抗-BCR对Ca2+染料负载的GC B细胞进行体外刺激表明，与具有不可检测的Ca2+反应的IgM+或IgG2b+GC B细胞不同，如之前报道，IgA+GC B细胞容易且一致地掺入钙 (图5A和5D)，尽管BCR复合物的表面表达没有差异，使用同种型特异性Ab刺激也观察到了这一特征 (图5B和5E)。为了提高BCR依赖性Ca2+释放分析的敏感性，我们还在GC和GC后B细胞中产生了同时表达红色荧光蛋白Tdtomato和超敏感钙指示剂GCamp6的小鼠(Aicdacre/+ Rosa26Stop-tdTomato/ GCamp6)，并观察到类似的IgA依赖性Ca2+释放 (图5C、5F)。相反，在其他类型的MemB细胞中也观察到BCR依赖的Ca2+释放，尽管在IgA+细胞中更快，这突出了GC和MemB细胞BCR信号的差异。IgA依赖性Ca2+峰是BCR依赖性的，因为与BTK抑制剂伊布替尼 (ibrutinib)孵育减少了在IgA+ GC和MemB细胞中观察到的钙通量 (图5F)。
图5. 小鼠和人IgA+ GC B细胞中BCR信号的增强
IgA抵抗Fasl依赖性细胞死亡增加GC竞争力
在LZ区，T细胞除了提供帮助和正向选择B细胞外，还可以通过激活Fasl - Fas依赖的细胞死亡通路来清除B细胞。既往研究表明，不同类型的B细胞对Fas介导的杀伤可能有不同的敏感性，但IgA BCR在这一过程中的作用尚未被研究。因此，我们试图使用表达相似表面Fas (不论同种型如何)的CH12细胞和表达FasL的囊泡 (表达生理性FasL三聚体，并可诱导表达Fas的细胞凋亡)来检测IgA BCR是否对Fas介导的死亡产生抗性。
与IgM+ CH12相比，IgA+ CH12更能防止Fas依赖性死亡，这提示IgA内在的基础保护可能是由紧张性、抗原非依赖性BCR信号驱动 (图6A)。
为了检测BCR信号如何抵消Fas信号，我们先刺激CH12 B细胞，然后再与FasL囊泡孵育。虽然BCR刺激使CH12-M和CH12-A免于Fas介导的凋亡，但IgA+ CH12的保护程度更高 (图6B)。相反，使用Syk抑制剂R406抑制BCR信号传导增强了CH12-M和CH12-A对FasL囊泡的敏感性，CH12-A显示出细胞死亡的倾向增加 (图6C)。综上所述，这些数据表明，IgA BCR信号对膜FasL引发的Fas介导的死亡提供保护，提示可能支持体内IgA GC B细胞存活的内在机制。
图6. IgA+ GC B细胞对Fas依赖的反选择更具抗性
结论及展望
免疫球蛋白A (IgA)维持肠道内的共生群落，同时防止生态失调。针对肠道微生物产生的IgA可确保与多种多样的共生源抗原同时结合。然而，B细胞将广泛反应性IgA装入肠道微生物群的确切机制仍不清楚。在本研究中，我们发现IgA B细胞受体 (BCR)在派尔氏结 (PPs)的生发中心 (GC)反应和肠归巢浆细胞 (PCs)的生成过程中是B细胞适应性所必需的。我们证明，在小鼠和人类B细胞中，IgA BCR驱动了增强的细胞内信号传导，因此，IgA+ B细胞收到了更强的正向选择信号。在机制上，IgA BCR信号传导抵消了Fas介导的死亡，可能挽救了低亲和力B细胞，从而促进了对共生菌的广泛体液应答。我们的发现揭示了连接BCR信号传导、B细胞命运和抗体产生位置的另外一种机制，这对肠道抗原识别如何塑造体液免疫具有意义。
原文链接
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1074761323003746?via%3Dihub
参考文献
1.Raso Fiona,Liu Shuozhi,Simpson Mikala J et al. Antigen receptor signaling and cell death resistance controls intestinal humoral response zonation.[J] .Immunity, 2023, undefined: undefined.
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
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