背景：
非小细胞肺癌(NSCLC)仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。尽管单独使用免疫检查点阻断(ICB)或联合化疗(CT)取得了显著的结果，但几乎一半的患者最初对这种策略没有反应(原发性耐药)，而且，一部分最初有反应的患者，后来复发产生继发性耐药。
与原发性耐药相比，对ICB的继发性耐药主要通过不同的免疫相关机制发生，如肿瘤免疫原性不足、抗原呈递改变、抗肿瘤CD8+ T细胞耗竭且缺乏效应功能、肿瘤微环境中T细胞浸润效率低下或肿瘤微环境中免疫抑制细胞增加。在这种获得性耐药的背景下，通过除抗程序性细胞死亡蛋白-1/配体-1以外的其他免疫刺激剂(如疫苗)重新激活抗肿瘤免疫，可能对最初对免疫刺激敏感的人群有效。事实上，ICB在癌症中的出现为治疗性癌症疫苗的康复铺平了道路，这种疫苗既可以作为一种支持性、个体化治疗，也可以作为一种联合治疗。
简介：
2023年10月，来自法国贝桑顿大学附属医院肿瘤内科的O. Adotévi教授课题组在Ann Oncol（IF: 50.5）杂志上发表题为“Use of cancer vaccine after immunotherapy failure: a promising strategy for advanced NSCLC patients with secondary resistance to checkpoint inhibitors”的文章[1]。
主要结果：
癌症疫苗的目的是刺激患者对特定肿瘤抗原的适应性免疫反应，以重新控制肿瘤生长，诱导已建立的肿瘤消退并根除最小残留疾病。成功的治疗性癌症疫苗所需的基本原则包括将相关肿瘤抗原递送到抗原呈递细胞(如树突状细胞(DC))，最佳DC激活，诱导强CD4+ T帮助和高质量的细胞毒性CD8+ T细胞(CTL)反应，将效应T细胞募集到肿瘤床和持久的反应。这可以通过其他地方审查的几种创新疫苗方法来实现。因此，癌症疫苗具有增强患者对ICB获得性耐药后的抗肿瘤免疫所需的特性。
一个令人信服的反应来自于ATALANTE-1研究，这是一项由Besse等人发表在这一期肿瘤学年鉴上的III期试验，在该研究中，一种名为OSE2101的治疗性癌症疫苗被用于刺激免疫治疗失败的晚期NSCLC患者的肿瘤特异性CD8+ T细胞反应。这项随机研究比较了在连续或并发CT和ICB失败后，无可操作改变的人类白细胞抗原(HLA)-A2阳性晚期NSCLC患者群体中，接种OSE2101疫苗与标准护理(SoC) CT(多西他赛或培美曲塞)的总生存期(OS)作为主要终点。在219例随机患者中(139例OSE2101, 80例SoC)， 118例对序贯ICB有继发耐药。在该人群中，与CT相比，OSE2101改善了OS[11.1个月对7.5个月;风险比(HR): 0.59; P=0.017]。此外，与CT相比，接种疫苗组的进展后生存(PPS)显著增加;中位PPS分别为7.7个月和4.6个月(HR: 0.46; P < 0.004)。
尽管OSE2101疫苗的客观缓解率较低，无进展生存期(PFS)相似，但仍实现了观察到的OS获益。这证实，在晚期NSCLC中，PFS不是免疫治疗OS获益的良好替代标志物。
OSE211是一种基于多肽的治疗性疫苗策略，这是一种重新审视的旧概念，针对的是高达45%的人群中携带HLAA2单倍型的人群。该疫苗由9个HLA-A2结合合成肽组成，这些合成肽来源于5种共享的肿瘤相关抗原(TAAs)，如HER-2/neu、CEA、MAGE 2、MAGE 3和非小细胞肺癌中过表达的p53。添加了第10个泛DR肽(称为PADRE)来引发CD4 T辅助反应，这对CD8+ T淋巴细胞启动和记忆至关重要。
在II期试验中，该疫苗被证明可以促进TAAs的增加，在大多数患者中诱导针对这些TAAs的强CTL反应，这HLA-A2阳性的难治性晚期非小细胞肺癌患者更好的生存结果相关。因此，OSE2101激活多特异性抗肿瘤CTL反应导致肿瘤细胞识别的能力可能是Besse等人在ATALANTE-1 III期试验中观察到的临床获益的合理机制解释。
尽管这种疫苗不靶向新抗原，自检查点抑制剂出现以来被认为是理想的肿瘤抗原类别，但它能够刺激广泛的针对多种共享肿瘤抗原的CTL反应，这可能限制了癌症疫苗缺乏无效性所涉及的抗原丢失现象。此外，OS221-01疫苗刺激的多表位CTL反应也可能模拟表位扩散反应。这一过程的特点是针对肿瘤抗原的T细胞反应的改善和多样化，这些抗原不包括在疫苗中，代表了疫苗效力的替代标记。
在Besse等人的这项研究中，继发耐药人群被定义为在二线ICB单药治疗至少12周后疾病进展。鉴于有证据表明抗程序性细胞死亡蛋白1(抗PD-1)受体结合在最后一次给予抗程序性细胞死亡蛋白1/配体-1治疗后2-3个月下降，在开始ICB单药治疗后3个月内或以上的进展性疾病可能被认为是定义原发性和继发性耐药的最佳截止点。
除了OS获益外，与获得性ICB耐药人群相比，OSE2101疫苗接种也与改善总体生活质量相关。这与该疫苗与CT相比具有良好的安全性相关(严重不良事件分别为11.4%和35.1%，P < 0.002)，与先前报道的癌症疫苗良好耐受性一致。
针对共同肿瘤抗原的癌症疫苗的新研究支持ATALANTE-1研究中观察到的结果。在一项评估ICB失败后黑色素瘤患者靶向TAAs的RNA-LPX疫苗的1期试验中，似乎逆转了抗PD-1诱导的CD8+ T细胞功能障碍，T细胞反应与良好的临床结果之间存在相关性。最近的一项Ib/IIa期试验评估了一种靶向端粒酶的通用辅助癌肽疫苗(UCPVax)在晚期NSCLC患者中的应用，也显示出与生存率相关的高免疫原性。所有这些观察结果都支持非CT治疗在晚期非小细胞肺癌中是可行且安全的。
结论和展望：
ATALANTE-1是首个在对ICB继发耐药的晚期NSCLC患者群体中进行的阳性癌症疫苗试验。然而，在这种情况下，需要在包括免疫相关研究在内的前瞻性III期试验中进一步评估OSE2101疫苗。这一结果非常有希望，并突出了在免疫治疗继发性耐药的临床环境中探索癌症疫苗方法的兴趣。
原文链接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0923-7534(23)00799-8
参考文献：
[1] Adotévi O. Use of cancer vaccine after immunotherapy failure: a promising strategy for advanced NSCLC patients with secondary resistance to checkpoint inhibitors. Ann Oncol. 2023 Oct;34(10):831-832. doi: 10.1016/j.annonc.2023.08.002. Epub 2023 Aug 18. PMID: 37597581.
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
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