APSB: JAK抑制通过阻断GMCSF诱导的单核细胞炎症信号改善实验性自身免疫性脑脊髓炎

导读

单核细胞是中枢神经系统(CNS)自身免疫相关疾病的关键效应者，因为单核细胞在促炎细胞因子的产生、T辅助细胞(Th)的分化和抗原呈递中起着关键作用。JAKeSTA T信号转导通路在启动单核细胞免疫应答中起着至关重要的作用。然而，该通路在多发性硬化症(MS)发病机制中对单核细胞和Th细胞之间通讯的调节作用尚不清楚。在这里，我们发现JAK1/2/3和STAT1/3/5/6亚型参与了实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)中由病理性Th1和Th17的分化以及CNS浸润性炎性单核细胞介导的脱髓鞘，这是一种抑制MS JAK的模型，它阻止了EAE小鼠中枢神经系统浸润性CCR2依赖的Ly6chi单核细胞和单核细胞来源的树突状细胞。同时，JAK抑制可降低病理性Th17细胞中GM-CSFT细胞的比例和GM-CSF的分泌，进而将CNS侵袭的单核细胞转化为抗原提呈细胞，从而介导组织损伤。总之，我们的数据强调了JAK抑制通过阻断gm - csf驱动的单核细胞炎症特征来治疗EAE的治疗潜力。

论文ID

题目：JAK inhibition ameliorated experimental autoimmune encephalomyelitis by blocking GM CSF-driven inflammatory signature of monocytes

译名：JAK抑制通过阻断GMCSF诱导的单核细胞炎症信号改善实验性自身免疫性脑脊髓炎

期刊：Acta Pharmaceutica Sinica B

IF：14.5

发表时间：2023.10

通讯作者单位: 中国医学科学院与北京协和医学院

DOI号：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.07.026

主要内容

多发性硬化症(MS)是一种慢性神经炎症性自身免疫性疾病，以进行性脱髓鞘损害和轴突损害为特征，最终导致中枢神经系统(CNS)神经变性。MS皮损中含有多种免疫细胞，其中自身反应性辅助性T(Th)细胞和单核细胞对其致病潜能和炎性吞噬细胞的激活至关重要。在自身免疫反应中，细胞因子的异常产生是这些炎症细胞致病作用的基础。然而，细胞因子如何导致多发性硬化症中Th细胞和髓系细胞的脱髓鞘和破坏作用尚不清楚。因此，探索与组织损伤相关的执行细胞间细胞因子的协同调控，是开发治疗多发性硬化的有效疗法的关键。

MS是典型的炎症性疾病，中枢神经系统有免疫损伤。分化的自身反应性CD4T细胞通过分泌GM-CSF启动髓系细胞的表型转化，从而导致中枢神经系统炎症。重要的是，作为一种促炎生长因子，GM-CSF与I型细胞因子受体结合，激活JAK2eSTAT5通路，从而对髓系细胞的生成、存活和激活发挥作用。它是由致病T细胞分泌的，许多研究表明它在推动自身免疫中的重要性。在EAE过程中，GM-CSF启动炎性单核细胞和子代向中枢神经系统的渗透。然而，JAKeSTAT信号参与MS发病的机制和JAK抑制剂的治疗可行性仍不清楚。本研究提示JAK1/2/3及其下游分子STAT1/3/5/6参与了EAE小鼠免疫细胞的病理功能改变。此外，PAN-JAK抑制剂Z526治疗EAE的疗效优于选择性JAK1/2抑制剂巴利西替尼和选择性JAK3抑制剂Z583。提示多种JAK亚型可能参与了EAE小鼠中枢性脱髓鞘的自身免疫反应。其中，JAK2eSTAT5通路通过传递GM-CSF信号在中枢神经系统浸润的髓系细胞中发挥炎症作用，特别是JAK2eSTAT5通路在EAE的发生发展中起重要作用，JAK抑制明显减弱髓系细胞的炎症信号。

JAK抑制对EAE的发病和炎症有抵抗作用

髓鞘反应性T细胞，如Th1和Th17淋巴细胞，通常被认为是MS和EAE发病的主要驱动因素。相反，JAKeSTAT信号通路通过参与CD4Th细胞的分化，如JAK1/2/3eSTAT4对Th1的分化和JAK1/2/3eSTAT3轴对Th17的分化，在MS自身免疫应答中发挥重要作用。活化的Th1和Th17细胞迁移到中枢神经系统，产生致病细胞因子IL-17、干扰素-g和粒-巨噬细胞集落刺激因子与其他免疫细胞沟通，从而导致炎症性自身免疫性脱髓鞘疾病。多种细胞因子，包括IL-6、IL-9、IL-17、IL-22、IL-23和GM-CSF在MS和EAE的发病机制中参与自身反应性T细胞的激活、分化和迁移。T-JAK/STAT信号通路是一种进化保守的信号通路，由大量细胞因子、生长因子和干扰素激活，调节细胞的生长和分化。JAK是将细胞因子信号传递到细胞核进行转录诱导的关键分子，参与了MS发病过程中细胞因子诱导的T细胞活化。关于JAK/STAT通路介导T细胞活化的机制以及JAK抑制对EAE的治疗作用的信息有限。我们发现，Z526对JAK的抑制显著抑制了EAE的发展。我们观察到，这种JAK抑制剂显著抑制了EAE小鼠淋巴结中Th1和Th17的分化，并减少了中枢神经系统浸润性T细胞的数量。这些观察结果支持抑制病理性Th细胞的形成有助于减轻神经炎性脱髓鞘的观点。

在体内，JAK/STAT抑制抑制Th1和Th17细胞的分化

活化的自身反应性T细胞将髓系细胞招募到中枢神经系统，并允许它们具有炎症表型，从而在EAE的发生、发展和缓解中发挥核心作用。值得注意的是，激活的Th细胞通过GM-CSF与单核细胞和moDC进行通讯。GM-CSF是目前已知的唯一一种由致病的Th细胞产生的细胞因子，在EAE的发展过程中是必需的。对伴有中枢神经系统组织损伤的GM-CSF的应答能力表明单核细胞和moDC是致病Th细胞来源的GM-CSF的主要靶点。鉴于GM-CSF在自身反应性Th细胞和髓系细胞之间的通讯中的关键作用，它被认为是EAE期间中枢神经系统脱髓鞘损伤的关键细胞因子。JAKeSTAT途径是一种进化上保守的信号，被50多种细胞因子所使用。作为一种促炎生长因子，GM-CSF依赖于JAK2和STAT5的组合，授权髓系细胞进行组织损伤。我们证明JAK抑制抑制Th细胞分泌GM-CSF，从而减轻体内和体外髓系细胞对组织的损伤。我们的数据提示JAK2-STAT5途径通过致病的Th细胞和GM-CSF信号调节GMCSF的产生。除了驱动CCR2βLy6chi单核细胞/moDC的炎症信号和许可中枢神经系统的浸润外，GM-csf的另一个重要作用是使moDC具有细胞因子分泌和可能的抗原递呈的病理表型。因此，为了研究GM-CSF激活JAKeSTATT信号是否可以解释moDC抗原提呈能力改变的原因，我们描述了BMDCs中JAKeSTAT的抑制类型。我们发现，JAK抑制显著阻止了GM-CSF诱导的JAK2下游STAT5的磷酸化。我们的结果进一步说明，BMDCs在敲除STAT5后不能对抗原MOG35e55产生反应，这直接影响了BMDCs的成熟，这是通过抑制共刺激分子CD86和MHCII的表达，同时减少APC衍生的Thy极化因子IL-6和IL-12的产生来实现的。

JAK抑制对Th17诱导的过继转移EAE的影响

总结

通过使用EAE小鼠，本研究探索了JAKeSTAT通路在EAE进展中的作用，以及JAK是否可以成为一个可行的治疗靶点。GM-CSF通过驱动中枢神经系统炎性单核细胞和子代moDC，并获得抗原提呈标志，在MS脱髓鞘损伤中发挥重要作用。JAK2eSTAT5通路是GM-CSF信号在细胞内传递所必需的。在这里，我们的研究表明，JAK抑制显著改善EAE小鼠的炎性脱髓鞘。我们发现，抑制JAKeSTAT信号可以抑制致病Th17细胞产生的GM-CSF的分泌，并阻止炎症单核细胞和moDC的中枢神经系统浸润及其抗原呈递。这些发现表明，阻断JAKeSTAT信号可以成为治疗多发性硬化症的成功策略，而JAK是实现这一目标的可行靶点。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.07.026

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