Cell Metabolism: 一种独特的骨髓源性代谢记忆免疫细胞群可以作为对抗肥胖的目标

导读

减肥后体重恢复是肥胖症治疗中的一大挑战。免疫细胞适应波动的营养压力，但它们在调节体重恢复中的作用尚不清楚。在这里，我们确定了一个干细胞样的CD7+单核细胞亚群，积聚在经历节食诱导减肥的小鼠和人类的骨髓(BM)中。过继转移CD7+单核细胞抑制体重恢复，而诱导的CD7+单核细胞耗尽则加速体重恢复。这些细胞通过表观遗传适应积累代谢记忆，优先迁移到皮下白色脂肪组织(WAT)，在那里它们分泌纤维蛋白原样蛋白2(FGL2)激活蛋白激酶A(PKA)信号通路，促进米色脂肪的热生成。然而，CD7+单核细胞在体重减轻后逐渐进入静止状态，并伴随着体重回升的易感性增加。值得注意的是，给予FMS样酪氨酸激酶3配体(Flt3L)显著恢复CD7+单核细胞的活力，从而改善快速体重恢复。总而言之，我们的发现确定了一种独特的骨髓源性代谢记忆免疫细胞群，可以作为对抗肥胖的目标。

论文ID

题目：Bone marrow immune cells respond to fluctuating nutritional stress to constrain weight regain译名：骨髓免疫细胞对波动的营养应激做出反应以抑制体重恢复

期刊：Cell Metab                                   

IF：29

发表时间：2023.9.17

通讯作者单位:中南大学湘雅医院

DOI号：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37703873/

主要内容

肥胖是一种世界性流行病，导致代谢紊乱的发病率增加，包括胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压和各种形式的癌症。目前，肥胖的主要治疗方法包括生活方式和药物干预，以及减肥手术。不幸的是，虽然这些治疗方法中的许多最初是有效的，但很难保持10%以上的体重减轻。大多数人在体重明显减轻后容易恢复体重。因此，控制体重恢复在肥胖症患者的治疗中至关重要。

人们一直致力于制定有效的减肥策略，然而许多节食的人未能保持长期的减肥，反而经历了体重过度恢复的周期。到目前为止，了解推动体重复发的机制的努力主要集中在它是如何建立的，这可能涉及激素水平、细胞外基质重塑和肠道微生物区系组成的变化。先前的研究表明，肥胖史导致循环和内脏脂肪组织免疫细胞图谱的持续变化，即使在明显的体重减轻之后也是如此。在免疫细胞类型中，CD4+T细胞被证明能够记住肥胖的炎症状态，并有助于快速恢复体重。由于身体在炎症期间有复杂的正反馈和负反馈，因此假设不同的免疫细胞可能协调对营养压力的综合反应是有趣的。在这里，我们发现与淋巴系的CD4+T细胞相比，骨髓来源的CD7+单核细胞在体重快速恢复方面表现出反向调节作用。

波动的营养压力赋予骨髓免疫细胞抗肥胖的特性

以往的研究表明，FGL2介导巨噬细胞活化和细胞黏附，并维持Tregs的免疫抑制活性。在这里，我们证明了FGL2介导CD7+单核细胞对米色脂肪产热的影响。通过质谱分析，筛选出TMEM120A为FGL2的功能性受体。在肥胖的亚利桑那州皮马印第安人皮下脂肪组织中，Tem120a的表达降低了约25%。此外，冷暴露可促进小鼠IWAT中Tem120a的水平。与这些研究一致的是，我们发现Tem120a基因的敲除消除了FGL2在脂肪热生成中的作用。这些结果表明，TMEM120A可能是治疗肥胖的潜在靶点。

在淋巴系和髓系发育的许多不同阶段，BM祖细胞都表达Flt3。用Flt3L处理小鼠扩增BM DC祖细胞是常用的方法。CD7+单核细胞具有干细胞特性，并以Flt3的特异性表达为标志。我们发现，不同的营养应激导致骨髓生态位局部Flt3l表达的波动，并改变CD7+单核细胞比例。刺激Flt3L使CD7+单核细胞的抗肥胖作用恢复活力，从而减轻体重回升。尽管存在通过其他机制发挥作用的可能性，但这些结果表明，刺激Flt3L至少部分地通过扩大CD7+单核细胞池来调节体重恢复。

ScRNA-seq显示减肥后小鼠和人的骨髓中有干细胞样CD7+单核细胞积聚

受过训练的先天免疫细胞的一个显著特征是，当再次受到相同病原体或危险信号的攻击时，它能够做出更强的反应。在这里，一个独特的BM CD7+单核细胞池被赋予了体重减轻时的代谢记忆能力，并能够控制继发性营养过剩引起的肥胖。通过ATAC-SEQ，我们发现与炎症和氧化应激相关的基因的峰在减肥后大部分被消除，而显示免疫抑制功能和干细胞维持的基因的峰持续增加。这些表观遗传适应使CD7+单核细胞具有新陈代谢记忆，因此起到了对抗继发性肥胖的哨兵作用。由于其他先天免疫细胞，如NK细胞，也可以发展训练免疫，表观遗传重排可能是其他先天免疫细胞群体在肥胖期间的适应性特征的基础，有待进一步研究。

Flt3配体刺激使CD7+单核细胞恢复活力，从而抑制体重回升

总结

综上所述，我们发现肥胖后的体重减轻会触发CD7+单核细胞染色质区域的持续表观遗传变化，导致米色脂肪热合成增强，从而限制体重恢复。这项工作的局限性之一是，我们不能排除CD7+单核细胞分泌的FGL2以外的其他因子参与肥胖控制的可能性。此外，还需要后续工作来确定CD7+单核细胞如何感知波动的营养压力并扩大饮食转换。最后，虽然我们发现CD7+单核细胞与人体体重恢复呈负相关，但CD7+单核细胞是否以及如何调节人体体重恢复仍有待进一步阐明。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.08.009

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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