【文献译读120】血液透析滤过的生存益处：我们是否确信？如果是，其机制可能是什么

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Blankestijn及其同事最近发表了一项务实的多国随机对照试验，该试验涉及 1360 名终末期肾病患者，他们被随机分配接受高通量血液透析与高剂量血液透析滤过（每次对流清除至少 23 升）。研究人员报告称，在中位随访30个月期间，死亡人数有所减少（血液透析组 118名患者 [17.3%] 对血液透析滤过组 148名患者 [21.9%]），死亡率危险比为 0.77（95% CI 0.65 -0.93）。

预先确定的亚组包括年龄组、生物性别、心血管疾病史、糖尿病残余尿量（<1000 或≥1000 ml/天）、血管通路类型和透析年份。死亡率差异在年龄大于 65岁的患者中最为明显。血液透析与血液滤过之间的死亡率差异在已有心血管疾病的患者中不存在，但在没有已有心血管疾病的患者中明显且显著。与糖尿病患者相比，无糖尿病患者的死亡率差异更大。与男性相比，女性从血液透析滤过中获得的生存益处更大。

次要结果包括住院率和特定病因死亡率（心血管和感染）。血液透析滤过组的住院率并没有降低。血液透析和血液透析滤过对心血管和非心血管死亡率的平均相对危险比分别为0.81（0.49-1.33）和0.76（0.59-0.98）。这一趋势与之前对 4项随机血液透析与血液滤过试验进行的组合分析所发现的趋势相反，在这些试验中，血液透析对心血管死亡率的生存益处似乎更为明显。感染导致的死亡率似乎差异最大，血液透析与血液透析滤过的相对死亡率危险比为0.69（0.49-0.96）。一半以上与感染相关的死亡与COVID有关；然而，如果排除与COVID相关的死亡，血液透析与血液透析滤过的相对感染死亡率相似。

稀释后血液透析滤过从一开始就采用了相对较高的置换液输注率，随访期间的平均输送量为每次25.3升。之前对 4项随机试验进行的组合研究表明，如果血液透析与血液透析滤过相比确实存在生存获益，那么接受较高置换液量的患者的生存获益更为明显，而且每次治疗至少需要23升置换液才能对生存产生重大影响。一个潜在的偏差来源是，接受高容量血液透析滤过的患者需要有支持更高血流量的通路，因此在随机分组时可能更健康。CONVINCE试验通过限制那些被判定能够达到每次23升以上液体置换率的患者入选，减少了出现这种偏差的几率。

如果高通量血液透析滤过确实在相对较短（中位数为30个月）的随访期内对存活率产生如此大的影响，那么其机制可能是什么？

使用高通量膜时，4小时透析过程中的β-2-微球蛋白减少率通常在55%-70%之间，由于蛋白质血液浓缩的相反作用，这一数字往往被低估。血液透析滤过可增加所有溶质的清除率，但大分子清除率的增幅最大，因此高置换液量的β-2-微球蛋白降低率通常在70-85%之间，通常比血液透析的降低率高15-25个百分点。通常情况下，使用低通量膜进行每周3次透析的残余功能极少的患者透析前血清中的β-2-微球蛋白水平在30-50 mg/L之间，正常值约为 0.70-1.8 mg/L。在接受每周3次高通量透析治疗的患者中，透析前的β-2-微球蛋白值通常约为25-32 mg/L。尽管血液透析滤过的β-2-微球蛋白降低率较高，但接受血液透析滤过治疗的患者透析前的β-2-微球蛋白值仅比接受高通量血液透析治疗的患者低约10-15%，通常仍远高于20 mg/L，这一数值仍比肾功能正常患者的水平高出10倍以上。分子量比β-2-微球蛋白还要高（15-45千道尔顿）的尿毒症毒素也可能导致尿毒症。与高通量血液透析相比，血液透析滤过可在更大程度上降低透析前和时间平均血清中这些较重分子的水平，而不是将透析前血清中的β-2-微球蛋白降低 10-15%。此外，与高通量血液透析相比，血液透析滤过可降低透析前血清中与蛋白质结合的毒素（如硫酸吲哚酯和硫酸对甲酚酯）的水平，但降幅仅为 5-15%。透析前血清中此类新型候选尿毒症毒素水平的轻微或适度降低会在多大程度上影响患者的生存，这仍是一个需要积极研究的领域。

之前对血液透析与血液透析滤过进行的随机比较中，显示血液透析滤过相关生存获益最大的是西班牙的 ESHOL 研究。在该研究中，血液透析组与血液透析滤过组在随访期间的透析前β-2-微球蛋白水平没有差异。在 CONVINCE 试验中，既没有测量β-2-微球蛋白还原比，也没有测量透析前的β-2-微球蛋白水平（尽管从储存的标本中可能仍然可以测量到）。与高通量血液透析相比，血液透析滤过对透析前血清中β-2-微球蛋白水平的降低幅度相对较小，因此我们必须以某种方式将血液透析滤过所观察到的生存获益与血液透析滤过通过增加对大分子量毒素的清除而实现生存获益的机理假设相协调。

血液透析滤过对存活有利还有其他可能的解释吗？一种假设与体外循环温度有关。在 ESHOL 血液透析与血液滤过对比试验中，血液透析滤过组的透析中低血压（IDH）发生率明显降低。IDH 的发生与死亡率密切相关。在一些研究（而非所有研究）中，使用低温透析液透析的患者 IDH 发生率有所降低，而在血液透析滤过中使用大容量置换液可在一定程度上降低体外循环的温度，但这种影响的程度尚未得到适当研究。多中心实用 MyTEMP 试验的负面结果否定了通过降低 IDH 对存活率产生热效应的假设，在该试验中，冷却透析液无法证明对存活率有益，而且标准透析液与冷却透析液的血压没有差异。CONVINCE 试验手稿和附录中均未提供与 IDH 或热平衡相关的任何测量信息。

血液透析患者的死亡率与超滤率有关，而血液透析滤过可能通过改变钠平衡而降低超滤率，从而降低死亡率。这不太可能是血液透析与血液透析滤过相比对生存有益的机制，因为在之前的随机试验中，超滤率都没有明显差异。CONVINCE 未提供有关超滤率的信息。两组治疗疗程的中位时间都接近245分钟，这表明超滤率不太可能存在任何差异。

在CONVINCE中，血液透析滤过提高存活率的一个机制可能是血液透析滤过治疗组使用的透析液比血液透析治疗时提供的透析液更纯净，这是因为在血液透析滤过模式下透析液经过了额外的膜净化。更纯净的透析液可能会减少炎症。不过，CONVINCE 试验的两臂似乎都使用了相同纯度的透析液，这似乎否定了这一特定的获益解释。此外，CONVINCE 还报告了随访期间透析前的血清CRP水平，两组患者的血清CRP平均值几乎相同。

为了补充血液透析滤过获益的潜在机制，我们可以推测血液透析滤过比血液透析能更好地维持残余肾功能。只有11%的CONVINCE患者提供了残余肾功能数据，因此无法从现有数据中充分评估这一潜在机制。进入CONVINCE研究的患者基线寿命中位数接近3年，因此许多入组患者不太可能有大量残余肾功能。

最后，正如Canaud等人提出的那样，血液透析滤过对生存的益处可能是多因素的。总之，在COVID大流行期间，所有医疗服务都受到严重影响，而作者却能在此期间成功开展这项研究，值得祝贺。与血液透析相比，血液透析滤过对患者生存的益处是巨大的，这与之前进行的四项随机血液透析与血液透析滤过比较的组合研究中发现的益处程度是一致的。然而，这种明显的血液透析滤过生存获益的机理仍然难以解释。

转自：“一起学科研”微信公众号

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