Nat Immunol：王莹/时玉舫团队发现 T 细胞免疫调控新机制

初始 CD4+T 细胞是一群未曾接触过外来抗原的外周成熟 T 细胞。在接受抗原活化信号和特定细胞因子刺激时，向不同 T 细胞功能亚群分化，是免疫应答与调控的核心。

对初始 CD4+T 细胞分化命运的调控一直是免疫学研究的焦点，主要围绕 T 细胞激活过程中的多种因素，如抗原浓度与亲和力、共刺激与共抑制信号、炎症因子类型和代谢调控等，影响其分化命运的机制进行研究。

2023 年 12 月 7 日，中国科学院上海营养与健康研究所王莹研究员、时玉舫研究员团队在 Nature Immunology 期刊发表了题为：Oleic Acid Availability Impacts Thymocyte Preprogramming and Subsequent Peripheral Treg Cell Differentiation 的研究论文。

该研究发现，胸腺基质微环境中油酸的可利用性影响 CD4- CD8- 双阴性（Double negative，DN）胸腺细胞，调控其成熟为初始 CD4+T 细胞后向调节性 T 细胞（Treg）分化的潜能，揭示了 T 细胞免疫调控的新机制。

体内油酸合成是由硬脂酰辅酶 A 去饱和酶 1（SCD1）催化完成。该研究发现 SCD1 缺失显著提高小鼠外周血、淋巴组织及主要组织器官中 Treg 的比例与数量，显著抵抗实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的发生与发展。

利用条件性敲除小鼠、骨髓移植、胸腺移植和 T 细胞体外发育等体系，研究揭示胸腺上皮细胞中 SCD1 缺失引起油酸产生障碍是影响 T 细胞发育和决定初始 CD4+T 细胞向 Treg 分化增加的关键，与 CD4+T 细胞本身 SCD1 的缺失无关。上述作用所调控的关键环节是 DN2-DN3 胸腺细胞。在油酸缺乏胸腺基质微环境中，胸腺细胞内表观遗传修饰酶 DOT1L 活性上调，并通过 H3K79me2 修饰促进 DN3 胸腺细胞中 Atp2a2 基因座的染色质开放水平。这一表观遗传学印记从 DN3 阶段一直保留至外周初始 CD4+T 细胞。在 T 细胞被激活后，发育过程中缺乏油酸所形成的初始 T 细胞借以 ATP2A2-calcium-NFAT-Foxp3 信号轴促进 Treg 分化。

这项研究揭示了 T 细胞发育的早期阶段接受胸腺基质微环境油酸信号，对对外周 T 细胞分化偏好性的产生具有决定性影响，为理解不同生理病理环境中 T 细胞免疫调控机制提供了崭新的视角。

总的来说，该研究通过揭示胸腺油酸在 T 细胞发育早期 DN 阶段对其预编程，赋予成熟初始 CD4+T 细胞特定表观遗传印记，决定其向 Treg 分化的潜能，为理解 CD4+T 细胞分化和免疫调控机制提供全新视角。

中国科学院上海营养与健康研究所博士后林良宇、博士胡明源为该论文的共同第一作者。中国科学院上海营养与健康研究所王莹研究员、时玉舫研究员为论文共同通讯作者。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41590-023-01672-1

转自：“丁香学术”微信公众号

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