大多数肝细胞癌(HCC)病例在晚期才被诊断出来。目前，对于晚期HCC合并肝外转移(EHM)的治疗方法很少。系统性化疗，如FOLFOX4(输注氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂)，已被报道用于治疗晚期肝细胞癌EHM，但其有效性非常差。
2023年9月26日，海军军医大学程树群及石洁共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=39）在线发表题为“Combined FOLFOX4 with all-trans retinoic acid versus FOLFOX4 with placebo in treatment of advanced hepatocellular carcinoma with extrahepatic metastasis: a randomized, double-blind comparative study”的研究论文，该研究进行了一项随机、双盲比较研究，评估了FOLFOX4联合全反式维甲酸(ATRA)作为HCC合并EHM患者姑息治疗的疗效和安全性，并与FOLFOX4联合安慰剂进行比较。
共有108名患者以1:1的比例随机分配接受FOLFOX4-ATRA或FOLFOX4-安慰剂。意向治疗(ITT)人群显示FOLFOX4-ATRA组的中位OS为16.2个月，而FOLFOX4-安慰剂组的中位OS为10.7个月(HR 0.56, 95% CI 0.33-0.93;P = 0.025)。FOLFOX4-ATRA组的中位无进展生存期(PFS)为7.1个月，FOLFOX4-安慰剂组的中位无进展生存期(PFS)为4.2个月(HR 0.62, 95% CI 0.41-0.94;P = 0.024)。与FOLFOX4-安慰剂相比，FOLFOX4-ATRA治疗患者的完全缓解(CR) (SOD3, TTR, SSC5D, GP5, IGKV1D-33)和部分缓解(PR) (TGFB1, GSS, IGHV5-10-1)期间具有独特上调的一组蛋白有效预测了CR和PR。结果提示FOLFOX4-ATRA对于中国东部晚期HCC和EHM患者是一种安全有效的治疗方法。
肝细胞癌(HCC)是第六大最常见的恶性肿瘤，每年新发病例超过62.6万例，也是全球癌症相关死亡的第三大原因。然而，潜在的治愈疗法只能应用于大约15%的这些患者，并且在有治愈意图的治疗后的5年复发率可高达75%。肝外转移(EHM)既可以在首次诊断时发生，也可以在复发时发生，EHM的总发病率为25-56%。一旦发生EHM，局部治疗，无论是单独治疗还是联合治疗，都不能再使用，预后极差。
近年来，晚期HCC的系统治疗取得了很大进展，包括靶向治疗、免疫检查点抑制剂(ICI)治疗和静脉化疗。IMbrave150试验的最新结果显示，atezolizumab加贝伐单抗(T + A)治疗晚期HCC患者的中位总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)分别为19.2个月和6.9个月。客观有效率(ORR)为30%，完全有效率(CR)为8%。然而，在atezolizumab + bevacizumab组中，只有63%的HCC患者患有EHM, 17%为巴塞罗那临床肝癌(BCLC) A/B期。与IMbrave150研究中靶向治疗和ICIs的组合不同，III期喜马拉雅试验使用了双重ICIs (tremelimumab加durvalumab)。结果显示，tremelimumab联合durvalumab的中位OS为16.4个月，显著高于sorafenib组的13.8个月。ORR为20.3%，其中CR为3%。总之，除了其成本和不良事件(AEs)外，其低效率仍然是限制晚期HCC合并EHM的靶向治疗和ICIs临床应用的最重要因素。
全反式维甲酸(ATRA)是维生素A的天然衍生物，是一种已知的强分化诱导剂。ATRA可通过与RARs结合激活异二聚体维甲酸受体(RAR)/维甲酸X受体(RXR)，再结合靶基因上游增强子或启动子的维甲酸应答元件(RARE)激活靶基因。ATRA最早用于血液肿瘤的治疗，并已成为急性粒细胞白血病(APL)的标准一线治疗其在实体肿瘤中的应用也在尝试中。之前的研究表明，ATRA通过诱导肝癌起始细胞的分化和诱导肿瘤细胞周期阻滞来增强顺铂/奥沙利铂的化疗效果。之前报道的一项晚期HCC患者的回顾性研究中，FOLFOX4和ATRA联合使用的ORR为22.8%。与单独使用FOLFOX4相比，FOLFOX4联合ATRA的中位总生存期明显更好(14.9个月vs 8.2个月，p < 0.001)，亚组分析显示FOLFOX4联合ATRA治疗EHM比治疗肝脏肿瘤更有效。这项前瞻性双盲随机研究旨在确定与FOLFOX4-安慰剂相比，FOLFOX4-ATRA姑息性全身化疗治疗晚期HCC合并EHM患者是否能带来显著的生存获益。
FOLFOX4-ATRA处理前后的蛋白差异显著（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
在该研究中，FOLFOX4-ATRA组中30.2%的患者之前接受过靶向治疗和/或免疫治疗，但FOLFOX4-ATRA对这些患者仍然显示出令人鼓舞的结果。FOLFOX4-ATRA在所有计划的亚组分析中都提供了临床益处，包括治疗前条件、年龄、AFP、T分期和EHMs数量。这些患者的ORR和DCR分别为18.8%和43.8%，显著高于FOLFOX4-安慰剂组(0%和18.2%)。结果表明，FOLFOX4-ATRA仍然适用于一线治疗失败的患者。然而，未来还需要进一步的确证研究。
分析FOLFOX4-ATRA组治疗前不同反应患者的差异蛋白，以确定治疗前可以预测患者预后的蛋白指标。利用治疗前血浆蛋白质组数据，鉴定出CR、PR和SD患者的标记物，在治疗前各组均有显著且特异性高表达。结果提示，当未来研究使用这些标志物(CR、PR或SD)预测预后时，应考虑这些蛋白的不同组合(SOD3、TTR、SSC5D、GP5、IGKV1D-33组合用于CR和TGFB1、GSS、IGHV5-10-1组合用于PR)。此外，对这些标志物的功能富集分析显示，CR、PR和SD患者在不同的生物学途径中具有独特的高表达蛋白。补体和凝血相关蛋白在所有这些途径中都高度表达，尽管涉及不同的蛋白。在该研究中，对比治疗前后的差异蛋白以筛选FOLFOX4-ATRA治疗的任何潜在靶点，CR、PR和SD患者治疗后凝血因子F8、F9、F12和补体C6和C8A下调。这些结果表明凝血因子和补体是FOLFOX4-ATRA的靶点。
这项研究是首次发表的使用FOLFOX4和ATRA联合治疗肝癌EHM患者的临床试验。与FOLFOX4-安慰剂相比，该治疗对这组HCC患者显示出显著的临床益处。该研究也验证了之前发表的回顾性研究结果。FOLFOX4-ATRA组的中位生存期为16.2个月，显著高于FOLFOX4-安慰剂组。此外，次要终点，包括中位PFS为7.2个月，ORR为24.5%，DCR为50.9%，也非常令人鼓舞。该研究表明FOLFOX4-ATRA对于中国东部晚期HCC和EHM患者是一种安全有效的治疗方法。这为HCC合并EHM患者提供了一种安全有效的治疗方法。
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https://www.nature.com/articles/s41392-023-01604-3
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