Nature子刊 | 南方医科大学白岚/谢芳发现间充质干细胞加速了人类爬行脂肪的异常形成

爬行脂肪（creeping fat）是克罗恩病的典型特征。它是指炎症和纤维化肠周围的肠系膜脂肪组织的扩张，与狭窄形成和肠梗阻有关。

2023年9月20日，南方医科大学白岚及谢芳共同通讯在Nature Communications 发表题为“A CCL2+DPP4+ subset of mesenchymal stem cells expedites aberrant formation of creeping fat in humans”的研究论文，该研究将爬行脂肪描述为促脂肪生成和促纤维化。克罗恩病患者（16名男性，6名女性）和健康对照组（5名男性，10名女性）的脂质组学分析显示，爬行脂肪中的脂质代谢异常。

通过对患者（五名男性，一名女性）和健康对照组（两名女性）的肠系膜脂肪组织进行scRNA-seq分析，研究鉴定了间充质干细胞的CCL2+DPP4+亚群，该亚群在爬行脂肪中扩增，并在CCL20+CD14+单核细胞和IL-6的作用下加速向脂肪细胞分化，导致爬行脂肪的形成。体外实验(来自5名男性，1名女性)证实CCL20+CD14+单核细胞和IL-6均可激活DPP4+间充质干细胞向成脂表型转化。这项研究提供了爬行脂肪形成的全面调查，并为发现治疗克罗恩病的治疗靶点提供了一个概念框架。

超过一半的克罗恩病（CD）患者出现纤维化和狭窄表型，其中高达 80% 的患者需要手术干预。此外，克罗恩病在切除后经常复发。尽管抗炎疗法的多样性日益增加，但在降低克罗恩病患者狭窄发生率方面仍然存在局限性。有效的抗纤维化疗法仍然是一个未满足的医疗需求。

爬行脂肪（CF）是克罗恩病患者独特的肠外现象，会扩张并包裹肠道纤维化，狭窄和炎症的部位。CF和肠狭窄经常同时发生，并且两者都往往是极度纤维化的。CF的形成涉及多个细胞谱系之间的复杂相互作用，包括位于脂肪细胞周围的间充质细胞、内皮细胞和免疫细胞，这些细胞被称为脂肪生成龛。值得注意的是，脂肪细胞具有较小的细胞体积，较高的扁平化和营养不良特征，细胞外基质（ECM）沉积和周围多分割的脂滴，其中免疫细胞和基质血管部分（SVF）细胞积累。

最近的研究表明，肠道微生物向肠系膜的易位和激活的肠肌细胞产生的纤维连接蛋白可能是CF的原因。鉴于CF的大小增加主要取决于增生[通过常驻间充质干细胞（MSCs）分化形成新的脂肪细胞]，研究假设CF中有一个显著的MSCs亚群在炎症和纤维化肠段(与CF在空间和功能上直接接触)的影响下显著扩张，并加速了新生脂肪的形成。

该研究解析了从手术切除中收集的人肠系膜脂肪组织（MAT）中成脂生态位的细胞组成和表型，并鉴定了CCL2+DPP4+的MSCs亚群(MSC1-S1s)，具有促脂肪和促纤维化特征，并且与CF区分开来。在CF，相邻MAT和健康组织对照的MAT脂质组学分析，结合单细胞代谢（scMetabolism）的结果， 将CF描述为低代谢。令人惊讶的是，一系列激活的促脂肪分化和功能障碍的脂质代谢途径。在CF来源的原代细胞中进行的体外验证表明，MSC1-S1s在CF中积累，并加速向定向前脂肪细胞分化，然后通过流式细胞术检测到对CCL20+经典单核细胞和IL-6反应的营养不良脂肪细胞，从而驱动人类CF的异常形成。

预测CF的成脂生态位中以MSC1-S1为中心的调控网络（图源自Nature Communications ）

综上所述，该研究在CD-MAT和CD患者的CF中发现了独特的CF形成特异性信号，通过描述这一信号，可以更好地理解致病性MSC1-S1浸润及其加速脂肪生成的强大能力，这可能为CD的致病机制或疾病进展提供基本线索。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-41418-z

转自：“iNature”微信公众号

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