Nature Communications: AHR通过抑制膀胱癌刺激性I型干扰素降低化疗疗效

导读

诱生I型干扰素(干扰素-I型S)对化疗的疗效非常重要。通过研究氨基酸在膀胱癌(BC)细胞化疗中对干扰素-I产生的调节作用，我们发现了一种固有的依赖AhR的负反馈来抑制刺痛信号和干扰素-I的产生。在机制上，AhR以配体依赖的方式连接STING和CUL4B/RBX1 E3连接酶复合体，通过泛素-蛋白酶体途径促进STING的降解。在顺铂或STING激动剂治疗下，抑制AhR可增加STIN值并减少肿瘤生长。内源性AhR配体主要由色氨酸(Trp)代谢产物组成；限制饮食Trp、阻断关键的Trp代谢限速酶IDO1或抑制细胞Trp输入也表现出与抑制AhR相似的效果。临床上，Ah R或R S在肿瘤内高表达的BC患者对新辅助化疗(NAC)的应答率较低。

论文ID

题目：AhR diminishes the efficacy of chemotherapy via suppressing STING dependent type-I interferon in bladder cancer

译名：AHR通过抑制膀胱癌刺激性I型干扰素降低化疗疗效

期刊：Nature Communications

IF：16.6

发表时间：2023.9.5

通讯作者单位:中山大学癌症研究中心

DOI号：https://doi.org/10.1038/s41467-023-41218-5

主要内容

膀胱癌(BC)是最常见的肿瘤之一，每年约有57万新诊断病例，全球相关死亡人数为17万。根据是否有肌肉侵犯，膀胱癌可分为非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC)和肌肉浸润性膀胱癌(MIBC)。NMIBC的预后通常是良好的，而MIBC是大多数相关死亡的原因。目前MIBC的主要治疗方法是新辅助化疗(NAC)联合根治性膀胱切除术(RC)。然而，与其他癌症不同的是，患者受益于激酶靶向治疗创新，MIBC的化疗方案几十年来基本上保持不变。事实上，以顺铂为基础的方案仍然是MIBC的NAC的主要方案。因此，立足实际，提高现行NAC方案治疗MIBC的疗效具有重要意义。

色氨酸可减少顺铂诱导的干扰素-I的产生

在本研究中，研究者确定了色氨酸衍生的代谢物通过AhR/Cul4B/RBX1 E3复合物调节未激活STING的蛋白稳定性，从而影响IFN-Is的产生和化疗的免疫相关效应。更重要的是，我们发现这一过程可能是固有的新陈代谢依赖的负反馈，存在于抑制过度激活的cGAS-STING信号以避免自身免疫损伤。然而，肿瘤细胞代谢的失调或外源性AhR配体(如烟草和染发剂中的芳香烃化合物)在膀胱中的积累异常地增强了这种反馈机制。这最终导致肿瘤细胞逃脱干扰素依赖的免疫监视。对这一机制的鉴定揭示了AhR介导的化学物质与干扰素-IS产生之间的未知联系；揭示了以前研究较少的未激活刺痛的新的降解模式，并为现有的MIBC化疗提供了潜在的联合药物靶点和生物标志物。

靶向氨基酸代谢用于肿瘤治疗的概念最初是基于肿瘤细胞旺盛的增殖能力，这表明了对氨基酸的强烈需求，以满足增强的增殖。事实上，大多数针对氨基酸代谢的治疗同时抑制了肿瘤微环境中免疫细胞的功能，因为免疫细胞与肿瘤细胞共享大多数代谢途径。大多数游离色氨酸(95%)是通过Kyn途径代谢的，并通过各种代谢物(如Kyn、Kyna和朱砂松酸[CINA])传递信号。以前的研究，包括我们的研究已经证明，抑制Trp相关的通路不仅可以减少肿瘤转移和抗凋亡，而且还可以增强CD8+T细胞的功能。因此，与其他氨基酸相比，色氨酸和针对其新陈代谢的治疗方法可以在很大程度上避免抑制抗肿瘤免疫，同时针对肿瘤细胞。然而，也值得注意的是，癌症患者，特别是晚期肿瘤患者，往往存在营养不良的症状。Trp富含高蛋白食物，如肉类、牛奶和豆类。限制这些高蛋白饮食也会对肿瘤治疗产生不利影响。因此，抑制关键节点分子(例如，IDO1、TDO2、AhR等)。与色氨酸代谢相关的，将有更好的适用范围，而不是直接通过饮食限制色氨酸的摄入，患者可能会更依从性。

色氨酸在刺激性水平抑制干扰素-I的产生

目前已知有七种酶催化色氨酸的代谢，对于MIBC化疗，我们发现IDO1的作用最显著。这主要是因为化疗导致肿瘤细胞产生干扰素-1，并上调干扰素对IDO1的作用。与此一致的是，其他代谢色氨酸的酶通常具有高度的组织或细胞特异性，远不如IDO1通用。IDO1的免疫抑制作用很早就被认识到了，尽管具体的潜在机制仍然存在争议。一般来说，IDO1的免疫抑制作用被认为是通过调节T细胞功能来实现的；然而，这项研究揭示了IDO1与cGAS-STING通路之间的未知联系。此外，STING的激活还可导致IL-6和肿瘤坏死因子-α等促炎细胞因子的分泌，提示IDO 1也可能通过抑制这两种细胞因子而发挥抗炎作用。在肿瘤中，由于癌基因的异常表达或激活，氨基酸转运体的表达经常增强，导致Trp摄取增加。此外，表观遗传修饰和染色质结构的变化使肿瘤细胞比正常细胞更有可能上调IDO1以响应干扰素信号。因此，肿瘤细胞可能会异常放大IDO1-AhR-STING的负反馈调节机制，在生理条件下抑制免疫过度激活，导致肿瘤免疫逃逸。

在K48连接的赖氨酸236上被AhR泛素化

STING的转录后修饰在其功能调节中起着重要作用。在众多可能的转录后修饰中，STING的泛素化参与了其与下游蛋白TBK1和IRF3的结合和激活的调节，以及其寡聚化和蛋白质稳定性的调节。具体地说，这种复杂的调控主要是通过修饰具有不同泛素链的不同赖氨酸位点来实现的。此外，以前的研究也表明，泛素对刺痛的修饰在不同类型的细胞和刺激之间存在很大差异。在本研究中，我们发现在化疗存在的情况下，依赖Trp的AhR/CUL4B-RBX1 E3泛素连接酶复合体通过K48连接的泛素链介导STINK236位点的泛素化修饰，并降低STIN蛋白的稳定性。与其他赖氨酸位点相比，K236位点具有较高的保守性。与我们的结果一致，据报道，USP44介导的去除K236上K48泛素修饰的STING可以促进病毒感染后STING蛋白的稳定性，并增强抗病毒干扰素反应。这进一步表明，这种修饰在调节先天或抗肿瘤免疫反应中的刺痛方面具有普遍性和重要性。值得一提的是，从细胞的角度来看，当刺痛被激活时，细胞内肯定有两种刺痛状态，激活和未激活。最近的一项研究表明，SEL1L-Hrd1蛋白复合体调节未激活的刺突的稳定性。我们的研究进一步揭示了一种内在的抑制机制，即激活的STING通过下游信号持续抑制未激活的STING的表达水平。这进一步表明，在调节不同功能状态的刺突水平时，溶酶体依赖的蛋白质降解和蛋白酶体依赖的蛋白质降解的依赖性可能不同。

信号转导途径和临床意义

总结

本研究表明，AhR对STING的调节不依赖于其典型的转录功能，而是通过其作为E3泛素连接酶选择性接头的非典型功能来介导的。有趣的是，作为E3选择性接头的功能也依赖于配体。以往的研究表明，在配体的作用下，AhR的转录功能和E3适配器功能可能是相互拮抗的，尽管机制尚不清楚。配体作用下AhR的核转位主要依赖于配体介导的变构和核进入序列的暴露。实验数据表明，AhR结合的刺痛主要通过C末端，配体结合促进了这种蛋白质的相互作用。具体地说，我们的大分子计算表明，在AhR与配体结合后，隐藏的C-末端(AD)被延伸到捕捉刺。以前的研究表明，介导AhR输入的核输入序列也位于C-末端。因此，我们推测某些蛋白质可能与AhR的C末端结合，阻断其核进入序列，从而阻止AhR的核转位。这一过程可能导致AhR作为转录因子或E3泛素选择性接头的双重作用相互拮抗的现象。综上所述，这些数据表明AhR是将Trp-Kyn代谢或外源化合物信号转化为蛋白质-蛋白质相互作用的关键分子，这种相互作用以泛素蛋白酶体依赖的方式抑制STING表达，并发挥免疫抑制作用。

原文链接

https://doi.org/10.1038/s41467-023-41218-5

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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