西奈山伊坎医学院：应激诱发外周免疫反应的中枢调控

背景

在17世纪，笛卡尔提出了一种哲学信仰，即相互作用理论，他认为心灵和身体是可以相互影响的独立实体。当代神经科学家现在越来越了解到，心理状态确实可以影响外周的生理过程，如代谢、宿主防御和心血管功能。反过来，中枢神经系统感知躯体状态，从而塑造和指导行为。其中许多过程的基础是免疫系统的细胞，它们具有不同的炎症和调控作用，嵌入全身所有组织。新兴的神经免疫学领域研究神经元，白细胞和它们的信号分子如何在稳态和病理情况下相互作用。虽然自主神经功能 (如呼吸和消化)的中枢控制已被广泛研究，但参与调控全身免疫反应的自上而下的脑-体回路的特定神经元群还不太清楚。

简介         

2023年8月25日，来自美国西奈山伊坎医学院的Kenny L. Chan及其团队在Nat Rev Neurosci (IF: 34.7)杂志上发表名为Central regulation of stress-evoked peripheral immune responses的研究[1]。

研究要点

应激相关的精神障碍，包括焦虑和重度抑郁障碍 (MDD)，与全身性炎症相关。最近的研究报告了应激诱导的造血改变，这些改变可导致单核细胞增多、中性粒细胞增多、淋巴细胞减少，从而导致免疫相关外周组织中促炎过程上调。目前有证据表明，这种外周炎症促进了精神症状的发生，也促进了精神疾病的常见共病，如代谢综合征和免疫抑制。在这里，我们回顾了特定的大脑和脊髓区域，以及其中的神经元群体，这些区域对应激做出反应，并通过自主神经系统或神经内分泌通路向外周组织传递信号，从而影响免疫功能。我们全面总结了利用逆行示踪来定义连接大脑与骨髓、脾脏、肠道、脂肪组织和肝脏的神经环路的研究。此外，我们强调了使用化学遗传学或光遗传学操作或侧脑室内给药肽激素来控制体细胞免疫应答的研究。综上所述，越来越多的文献阐明了应激信号从CNS传递到免疫细胞以调控应激相关行为和共病病理生理学的潜在机制。

主要结果

人类的重度抑郁障碍 (MDD)和啮齿类动物的慢性应激与单核细胞增多、嗜中性粒细胞增多和淋巴细胞减少相关，这可归因于造血干细胞 (HSC)亚群增殖的改变或从骨髓中动员白细胞。具体来说，暴露于CVS或CSDS的小鼠表现出髓系祖细胞的扩增，同时伴有淋巴系祖细胞的下调。众所周知，骨髓接受密集的交感神经支配，这有助于在应激或稳态条件下动员白细胞进入循环。从机制上讲，由骨髓微环境中的交感神经纤维释放的去甲肾上腺素信号抑制了CXCL12的表达，而CXCL12在正常情况下抑制了造血，并保留了骨髓中的中性粒细胞和单核细胞。

研究发现，这些效应部分由交感神经系统介导，因为6-羟基多巴胺治疗消除外周交感神经元可阻止外周免疫反应。值得注意的是，虽然化学遗传学和光遗传学工具在揭示外周免疫的CNS调控方面有影响，但它们并不能完美模拟应激期间的生理性神经元激活或来自多个不同神经元群体的复杂信号传导。尽管如此，这些研究证明了大脑活动在应激条件下通过HPA轴、自主神经系统和外周趋化因子的作用调控骨髓白细胞生成、保留和排出的能力 (图2)。我们需要进一步研究来进一步阐明参与这些过程的上游回路，以及解开CNS如何调控骨髓生成和单核细胞增多。

图2. 中央应激中枢控制外周免疫

越来越多的文献表明，单核细胞增多、中性粒细胞增多和造血失调与啮齿类动物应激后的抑郁或焦虑相关行为表现有关，因此提供了慢性应激和情绪障碍之间的可能联系。例如，当从易受应激影响的小鼠骨髓中取出的HSCs移植到未受应激影响的小鼠体内时，受应激影响的小鼠在阈下社交失败后会变得厌恶社交，而这种失败通常不会导致抑郁样行为。这种行为的改变被认为是由于应激个体或动物大脑奖赏中心 (如伏隔核)的炎症性白细胞募集增加，以及它们的细胞产生促炎细胞因子 (如IL-6和TNF)的能力增强。因此，这些细胞因子可直接诱导抑郁样行为(包括社交回避、糖水偏好减少和在强迫游泳试验中不动)。在机制上，社会挫败应激上调内皮细胞炎性TNF和/或核因子-κB (NF-κB)信号通路，并降低紧密连接蛋白claudin 5 (CLDN5)的表达。这使得促炎白细胞或其分泌的因子 (如IL-6或基质金属蛋白酶8)进入脑实质，影响神经元的兴奋性 (图3)。

图3. 压力下身体屏障的破坏

结论及展望

多年来，心理状态影响外周免疫的机制一直令人困惑。由于最近在神经回路追踪、用于操作特定神经元回路的化学遗传学和光遗传学工具以及外周组织的免疫表型方面的发展，该领域开始了解大脑和身体在健康和疾病状态下的复杂沟通方式。在慢性应激下，下丘脑、杏仁核和岛叶等区域是整合中枢神经系统信号并将其传播到外周的关键结构，主要通过自主神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴。我们需要更多的研究来解释特定环境的线索如何将信息从大脑传递到不同的外周组织，以塑造免疫功能，并进一步分析哪些脑区可以在激活时影响系统性炎症。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41583-023-00729-2

参考文献

1.Chan Kenny L,Poller Wolfram C,Swirski Filip K et al. Central regulation of stress-evoked peripheral immune responses.[J] .Nat Rev Neurosci, 2023, 24: 591-604.

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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