背景：
新辅助治疗可以提高耐受性，减少肿瘤体积以方便手术，并评估后续治疗反应。因此，人们热衷于将癌症治疗的益处扩大到新辅助治疗，以减少局部或局部晚期泌尿生殖系统(GU)癌症患者的复发和提高生存率。这种方法具有临床相关性，因为这些治疗主要用于未接受治疗的患者，并且可以引起最大的药物反应。此外，结果不受其他抗癌治疗的影响。虽然新辅助疗法过去一直是膀胱癌的标准治疗方法，但目前仅限于肾癌和前列腺癌的临床试验;然而，变化迫在眉睫。精确的新辅助治疗将通过生物标志物分层的新辅助试验引入，这些试验具有适当的生存终点和全面的相关和影像学研究。
简介：
2023年9月6日，来自美国西奈山伊坎医学院泌尿科和Tisch癌症研究所的Ashutosh K. Tewari教授课题组在Trends in Cancer（IF: 18.4）杂志上发表题为“Genitourinary cancer neoadjuvant therapies: current and future approaches”的文章[1]。本文讨论了GU恶性肿瘤的新辅助研究，以及它们如何为未来的研究设计提供参考。
主要结果：
新辅助治疗:新兴的治疗前景。
新辅助治疗如化疗、激素治疗、靶向放疗和免疫治疗通常在治疗实体癌的最终手术治疗之前进行。新辅助治疗可以在初始治疗(如手术)前潜在地减轻肿瘤负担，并消除播散性细胞的微转移。此外，由于肿瘤负荷有限、肿瘤异质性降低和肿瘤微环境(TME)的免疫适应性更强，可切除疾病患者可能比转移性疾病患者从新辅助治疗中获益更多。新幼体下降可以评估导致病理反应的治疗策略。因此，新辅助治疗已被纳入一些癌症的治疗标准。
新辅助化疗:成功与失败。
基于转移性尿路上皮癌(mUC)的临床活性，顺铂化疗最初在围手术期进行了测试。在第一项检查新辅助顺铂化疗(NACC)的研究中，包括50名接受1-5周期甲氨喋呤、长春花碱、阿霉素和顺铂(MVAC)治疗的MIBC患者，33%接受根治性膀胱切除术(RC)的患者有病理完全缓解(pCR)，另外17%的患者的疾病阶段降低到低于pT2N0。随后的研究表明，NACC患者的预后良好，尤其是那些获得pCR的患者。自这些早期研究以来，几项大型随机3期临床试验(Nordic Cystec- tomy Trial I和II, BA06 30894, SWOG-8710)已经证明了总生存期(OS)的延长和pCR率的提高。BA0630894试验显示有5%的生存优势，而SWOG试验报告化疗组的5年限制平均生存期(RMST)为6.5个月。与RC或根治性放疗相比，在RC前添加NACC可使5年OS改善5%，死亡风险降低14% (HR, 0.86; 95% CI, 0.77-0.95; P=0.003)，根据一项涉及3000名患者的11项临床试验的最新荟萃分析。临床获益与乳腺癌和结肠癌患者的辅助化疗相当。因此，NACC已成为符合条件的MIBC患者的标准治疗方案。
新辅助激素治疗:确定其在前列腺癌中的作用的工作正在进行中。
前列腺癌是激素驱动的，干扰激素信号的治疗包括常规的雄激素剥夺疗法(ADT)或雄激素受体信号抑制剂(ARSIs)一直是复发性和晚期疾病的主要治疗方法。由于潜在的改善牙科学结果，采用这些方案治疗局部前列腺癌的新辅助设置已经获得了极大的兴趣和发展多年来。
新辅助化学激素疗法:治疗去势抵抗克隆的方法。
肿瘤内和空间异质性被认为是影响肿瘤药物反应、进展和治疗后复发的重要生物学因素。肿瘤异质性导致肿瘤起始癌细胞具有不同的谱系可塑性和耐药性。在高风险前列腺癌中，具有去势抵抗细胞基因组特征的侵袭性肿瘤细胞克隆会阻碍新辅助激素指导治疗的效果。单药新辅助化疗未能治疗高危PCa。化疗(多西紫杉醇)加在激素治疗中被认为通过协同消除阉割抵抗和AR阴性癌症干细胞来克服这些局限性。
新辅助免疫治疗:膀胱癌的新治疗策略。
免疫相关疗法的加入正在重塑MIBC的治疗格局，目前的治疗方法是新辅助化疗，然后是RC和淋巴结清扫。免疫检查点抑制剂(ICI)广泛用于mUC和其他晚期恶性肿瘤，已成为解决NACC相关挑战的关键方法。进行了几项早期临床试验来评估ICIs治疗MIBC的疗效。新辅助派姆单抗在RC之前在PURE-01中得到证实，PURE-01是一项单臂ii期临床试验，研究对象是(c)期T≤3bN0 MIBC的患者，无论是否适合顺铂治疗。在37%和55%的患者中，治疗分别导致显著的pCR (pT0)和降低分期(pT<2)。肿瘤程序性死亡配体(PD-L)1阳性染色;联合阳性评分(CPS) >10与pCRs (pT0)升高相关。同样，膀胱切除术前的一线新佐剂单抗和联合治疗，如atezolizumab (ABACUS)、ipilimumab/nivolu-mab (NABUCCO)和durvalumab/tremelimumab (DUTRENEO)，在2期研究中已显示出临床活性，特别是在PD-L1高表达的患者中。不符合顺铂治疗条件的患者被纳入ABACUS和NABUCCO研究;然而，在DUTRENEO研究中，符合顺铂条件的患者被随机分配接受化疗或ICI。由于没有保留膀胱的试验，每个病人都进行了膀胱切除术。
局部晚期肾细胞癌的新辅助免疫治疗:新出现的治疗组合。
肾细胞癌(RCC)与免疫细胞和免疫反应功能障碍有关。ICIs成为转移性肾细胞癌的一线治疗方法。ICIs对转移性RCC预后的良好影响激起了人们对测试其在复发可能性高的局部RCC中的临床疗效以改善长期肿瘤预后的兴趣。
多项试验正在研究辅助和新辅助免疫治疗作为局部晚期RCC的单一治疗或联合ICI。这些包括单药PD-1或PD-L1抑制剂(atezolizumab, pembrolizumab, nivolumab)或PD-1和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CTLA)4阻断(nivolumab和ipilimumab)或PD-L1和CTLA4阻断(durvalumab和tremelimumab)的组合。
新辅助VEGFR-TKI (axitinib)联合PDL-1阻断在40例高风险非转移性透明细胞(cc)RCC患者的2a期单组研究(NeoAvAx)中进行了测试。采用实体瘤反应评价标准(RECIST)的中期分析显示，40例患者中有12例出现部分反应，这些患者术前接受了12周的阿西替尼和阿维单抗治疗，11例患者无疾病。研究结果是有希望的，但需要更多的更新来评估治疗对OS和复发的影响。多项研究正在检验VEGFR-TKIs加免疫疗法。
前列腺癌的新辅助免疫治疗:解决前列腺癌低免疫原性的问题。
与膀胱癌和肾癌不同，前列腺癌被认为是一种冷肿瘤，其特征是低T细胞浸润、髓源性抑制细胞(MDSCs)的存在和免疫抑制细胞因子的产生。Sipuleucel-T是FDA批准的首个用于转移性前列腺癌(mCRPC)的疫苗，基于IMPACT试验，与安慰剂对照组相比，治疗组的中位OS改善了4.1个月(25.8个月对21.7个月)，并增强了前列腺酸性磷酸酶(PAP)特异性CD8 T细胞反应和细胞溶解活性。
临床前研究表明，在疾病早期进行免疫治疗可以产生更强的免疫反应，提高长期生存率，一些研究已经测试了新辅助免疫治疗对高危前列腺癌的治疗。一项2期研究证实了在高风险PCa中使用新佐剂多西他赛与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)分泌异体疫苗(GVAX)的可行性。GVAX诱导CD8+和CD4+ T细胞滤过进入TME。随后的研究调查了GVAX对免疫终点雄激素剥夺和低剂量化疗的影响，在一项随机对照研究中，28名高风险PCa患者接受了去galerix或去galerix加GVAX和环磷酰胺。该研究同时还有一个20人的对照组- ment-naïve前列腺癌患者。虽然分析显示，与单独使用去galerix相比，vaxplus去galerix的免疫细胞密度(CD8+和T调节细胞)显著增加，但与对照组相比，两个治疗组的免疫细胞密度(CD8+和T调节细胞)均显著增加，从而加强了雄激素剥夺的免疫原性作用。
结论和展望：
GU癌症的新辅助试验前景光明，但仍有许多未解决的问题需要解决。新辅助试验可以更快地评估药物的疗效，目前正在进行多项研究，调查新药物或治疗组合的作用。正在进行的和计划中的试验的成功可以加速针对具有更高复发和转移风险的GU癌患者的药物研发，并可能为加速或有条件批准奠定基础;但这将需要与监管机构迅速接触。新辅助试验为生物标本的纵向分析提供了独一无二的机会，允许对药物机制、内在肿瘤耐药性和反应机制进行全面评估。这一信息对于确定未来临床试验的药物组合具有重要意义。选择新辅助治疗的最佳候选者是很重要的，我们对GU癌症生物学基础的不断扩展的知识导致了生物标志物指导的精确新辅助试验的发展。尽管新辅助试验为改善癌症预后提供了独特的机会，但需要进一步的研究来确定最佳治疗反应的治疗策略。GU肿瘤的分子特征具有预后意义，治疗意义仍需在未来的临床试验中探索。正在进行的临床试验有望进一步确定GU癌症新辅助治疗的作用。
原文链接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2405-8033(23)00138-3
参考文献：
[1] Nair SS, Chakravarty D, Patel V, Bhardwaj N, Tewari AK. Genitourinary cancer neoadjuvant therapies: current and future approaches. Trends Cancer. 2023 Sep 6:S2405-8033(23)00138-3. doi: 10.1016/j.trecan.2023.07.011. Epub ahead of print. PMID: 37684128.
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