Nature Communications: 一个超增强子调控的RNA结合蛋白级联反应驱动胰腺癌

导读

胰腺导管腺癌(PDAC)是一种致命的恶性肿瘤，需要新的治疗方案。使用对超级增强子(SE)作为参与细胞特定功能的核心基因的哨兵的无偏分析，我们在这里发现了一个可药物的SE介导的RNA结合蛋白(RBP)级联，它通过增强mRNA翻译来支持PDAC生长。这一级联反应是由RBP异质核糖核蛋白F相关的SE驱动的，它稳定蛋白质精氨酸甲基转移酶1(PRMT1)，进而控制翻译介体泛素相关蛋白2类。所有这三个基因和调控的SE对PDAC的生长是必不可少的，并受Myc癌基因的协调调控。与此一致，通过抑制PRMT1对RBP网络的调制揭示了Myc-High PDAC患者有机体的独特脆弱性，并显著减少了雄性小鼠的肿瘤生长。我们的研究强调了表观遗传调控和mRNA翻译之间的功能联系，并确定了组成PDAC意想不到的治疗靶点的成分。

论文ID

题目：A super-enhancer-regulated RNA-binding protein cascade drives pancreatic cancer

译名：一个超增强子调控的RNA结合蛋白级联反应驱动胰腺癌

期刊：Nature Communications                                  

IF：16.6

发表时间：2023.9.6

通讯作者单位: 加州大学圣地亚哥分校

DOI号：加州大学圣地亚哥分校

主要内容

胰腺癌的5年生存率为11%，预计将成为本十年美国癌症相关死亡的第二大原因，胰腺导管腺癌(PDAC)占所有胰腺癌病例的90%以上。虽然PDAC的常见突变情况和驱动因素已经确定，但这一知识尚未转化为持久的治疗方法，因为Kras和Myc等靶点已被证明是难以解决的。因此，确定维持肿瘤生长所需的分子通路的脆弱性是一个活跃的研究领域。

直接针对已知的PDAC致癌驱动因素，如MYC和KRAS，历来具有挑战性4。考虑到驱动肿瘤发生的高度协调的计划，我们的目标是发现表观遗传学的共性及其下游计划，以确定替代治疗方法。承认SE是PDAC发病机制的协调者，我们发现了一个RBP调节的网络，该网络增强了蛋白质翻译的各个方面，包括核糖体生物发生，以驱动肿瘤生长。虽然肿瘤细胞已经被证明在关键的癌基因上进化SE以增强信号通路，但我们的数据表明SE也控制着支持这些致癌过程所需的蛋白质合成机制的表达和功能。虽然hnRNP F-Prmt1-Ubap2l网络可能是调节正常细胞中可操作的翻译的一般机制，但癌细胞侵入该网络，包括通过SE在表观遗传水平上，以促进肿瘤生长。尽管我们确定HNRNPF SE是PDAC的驱动因素，但与正常组织相比，该基因座上的H3K37Ac信号在其他类型的癌症中也升高，表明这一途径在其他癌症中也被异常激活。破坏SE的疗法，包括溴域和末端外(BET)基序抑制剂，已经成为有希望的研究新药。然而，到目前为止，有限的临床活性和/或严重的毒性使此类抑制剂无法获得监管部门的批准。通过解剖特定的SE调节的级联反应，我们发现PRMT1是一个下游的可用药靶点，可用于拦截SE驱动的癌症，同时潜在地避免了其他临床SE靶向治疗中出现的一些严重毒性。SE调控的RBP网络调节蛋白质合成以促进肿瘤生长，这一发现阐明了细胞核中的SE调节细胞质中的mRNA翻译之间的靶向联系。

HNRNPF超增强子的干扰会损害肿瘤的生长

缺失与HNRNPF相关的单个SE足以导致肿瘤生长减少80%以上。这一点本身就很重要，因为它揭示了了解关键的SE调节网络可以揭示肿瘤生长的基本要素，这些要素可以作为治疗靶点。虽然我们不能排除HNRNPF SE调节其他更远端的基因来调节其他细胞功能的可能性，但HNRNPF是导致这些PDAC细胞增殖下降的主要基因。事实上，hnRNP F已被证明可以调节其他癌症类型的增殖，包括乳腺癌、肺癌和膀胱癌细胞。此外，我们的数据提供了机械性的见解，表明除了在剪接调控中发挥良好的作用外，hnRNP F还在稳定mRNAs方面发挥作用。事实上，hnRNP F已被证明在膀胱癌上皮向间充质转化过程中调节Snai1mRNA的稳定性。虽然该mRNA在我们的PDAC系统中不表达，但我们的发现，包括PRMT1在内的近20%的直接hnRNP F靶的稳定性依赖于hnRNP F，这表明hnRNP F在PDAC中发挥着更广泛的作用。

HNRNPF基因的干扰会损害肿瘤的生长

对这一SE调节的级联反应的进一步描述表明，PRMT1是一种潜在的PDAC治疗靶点，具有可用的临床抑制剂。这与先前通过异种皮下移植模型在PDAC中干扰PRMT1的潜在效用的研究是一致的。从机制上讲，我们证明Prmt1主要通过Ubap2l控制rRNA和核糖体蛋白来调节从头蛋白的翻译来影响肿瘤的生长。Prmt1在其RNA结合的RGG结构域中不对称地二甲基化Ubap21，我们先前已经证明这是其与RNA相互作用所必需的。蛋白质组学研究证实了PRMT1介导的精氨酸残基上UBAP2L的甲基化，免疫沉淀研究证实了PDAC细胞中PRMT1-UBAP2L的相互作用。值得注意的是，Prmt1转录变异体1完全挽救了Hnrnpf和Prmt1 KO细胞的体外增殖缺陷。根据其与人类同源基因PRMT1 v2的同源性，以及其下游靶标Ubap21的同源性，预测该转录本主要是细胞质的。这与其他研究一致，这些研究发现，虽然该变体的表达水平低于人类PRMT1 v1，但在结肠癌和乳腺癌中主要负责PRMT1的致癌活性。重要的是，Prmt1介导的甲基化的丧失足以通过减少RNA结合来扰乱Ubap2l的翻译控制。这与表明限制性商业惯例的精氨酸甲基化影响RNA结合的研究是一致的。令人鼓舞的是，来自Prmt1基因敲除胚泡的胚胎干细胞的活性表明，Prmt1基因缺失引起的脆弱性与环境有关。在PDAC中，PRMT1抑制剂的治疗具有细胞毒性，这与癌细胞对蛋白质合成的依赖性增加是一致的。虽然我们的发现也确定hnRNP F和UBAP2L是PDAC的潜在治疗靶点，但目前还没有已知的工具或临床化合物来抑制这些RBPs。然而，基于rna干扰的rbp的寡核苷酸或小分子抑制物已成为调节rbp活性的有希望的途径。

抑制PRMT1会阻碍肿瘤的生长

总结

总而言之，本研究结果提供了一种可用药的分子机制，肿瘤细胞可以通过这种机制放大翻译以维持肿瘤的形成。这是在SE水平上完成的，允许细胞通过Hnrnpf-Prmt1-Ubap2l轴安装协调响应。Myc对这三个关键的相互依赖的蛋白质合成调节因子的协同控制为靶向胰腺癌和潜在的其他癌症提供了一种替代方法。

原文链接

https://doi.org/10.1038/s41467-023-40798-6

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！