背景
非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)是一种代谢障碍的肝脏表现，目前缺乏有效的干预措施。为了研究抗性淀粉 (RS)作为一种微生物导向的膳食补充剂对NAFLD治疗的影响，我们在一项为期4个月的NAFLD患者随机安慰剂对照临床试验中结合了宏基因组学和代谢组学分析。相对于对照组，RS干预导致肝内甘油三酯含量 (IHTC)的绝对降幅为9.08%，在调整体重减轻后为5.89%。血清支链氨基酸 (BCAAs)和肠道微生物种类，特别是类脂拟杆菌，与IHTC和肝酶显著相关，并通过RS减少。多组学整合分析揭示了肠道微生物群变化，BCAA可用性和肝脂肪变性之间的相互作用，并且在小鼠粪便微生物群移植和单定植中支持因果关系。因此，RS膳食补充剂可能是一种通过改变肠道微生物群组成和功能来管理NAFLD的策略。
简介
2023年9月3日，来自上海交通大学附属第六人民医院的Yueqiong Ni及其团队在Cell Metab (IF: 29)杂志上发表名为Resistant starch decreases intrahepatic triglycerides in patients with NAFLD via gut microbiome alterations的研究[1]。
研究亮点
1、RS摄入4个月可有效降低IHTC，且与体重减轻无关。
2、肠道微生物群改变介导了RS减轻NAFLD的作用。
3、微生物群驱动的LPS和支链氨基酸 (BCAA)产生可促进NAFLD。
4、类脂双孢杆菌是NAFLD进展的关键种。
主要结果
RS干预4个月可减轻中国成人NAFLD
为探讨RS对NAFLD的影响，我们于2016年3月至2017年10月在中国上海开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。我们招募了共计200名NAFLD参与者 (145名男性、55名女性)，并以1∶1的比例将其随机分组，分别接受4个月的高直链淀粉玉米RS2型或同等能量供应的对照淀粉 (CS) (图1A)。接受随机分组的所有参与者的平均年龄为39.1±9.1岁，而平均肝内甘油三酯含量 (IHTC)为24.12%±14.64%。两组都被建议按照营养学家设计的标准菜单进行饮食管理。干预期间采用磁共振波谱 (MRS)测量IHTC，同时测量人体测量参数和生化指标。4例参与者 (CS组3例和RS组1例)在随机分组后未接受相应干预，因此被排除出主要分析。两组参与者的基线人体测量和临床特征平衡。在4个月干预期间，在CS组和RS组中，参与者坚持摄入淀粉的膳食百分比的中位数分别为90.0%和91.7%，无显著差异。同样，在饮食依从性方面，未观察到显著差异。两组的膳食能量和宏量营养素摄入量 (纤维除外)无显著差异。
图1. 抗性淀粉 (RS)干预4个月可缓解非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)
RS干预后肠道微生物群的变化与NAFLD的缓解有关
为了研究肠道微生物群的变化，我们从每组中随机选择50名参与者(与全分析集匹配)，对干预前和干预4个月后的粪便样本进行了鸟枪法宏基因组测序，平均产生6.1 Gbp的测序数据。尽管根据MetaPhlAn2分类分析，α (丰富度、Simpson指数和Faith的系统发育多样性)和β多样性 (加权或广义UniFrac)在基线时相似，但在4个月的干预后，观察到RS组和CS组之间存在显著差异 (图3A和3B)。这一结果表明，与CS相比，RS对整个肠道微生物群落的影响不同。具体来说，干预后RS组的α多样性低于CS组。如前所述，这与许多针对RS2消费影响的人类和动物研究相一致。Bendiks等人还提出，特定分类群的富集可能是α多样性降低的原因，这种富集可以有效地分解代谢物及其降解产物。除了MetaPhlAn2谱，我们还使用了一种依赖于共丰度基因组 (CAG)的方法来量化肠道微生物群的组成。这使得微生物群α和β多样性的比较得到了相同的结果。
图3. 抗性淀粉 (RS)干预后肠道微生物群的组成变化与临床表型的改善相关
多组学整合分析确定了与NAFLD缓解相关的关键物种
我们描绘了肠道微生物群的功能潜力，并检查了RS和CS干预组的功能差异。我们使用MetaCyc数据库发现，我们发现8个通路的相对丰度在RS干预后显著改变。RS干预后，微生物群降解淀粉的功能潜力显著增加，但在CS组中没有增加。在负责碳水化合物代谢的基因家族的特定类别中，我们发现在RS (图5A)和CS干预后，14个碳水化合物酶 (CAZy)家族发生了显著变化 (p < 0.05，Wilcoxon符号秩检验)，RS和CS之间没有共同的家族。有趣的是，只有在RS干预后，京都基因和基因组百科全书 (KEGG)功能模块M00060和M00320 的丰度才出现显著下降 (图5B)。另外两个LPS生物合成相关的KEGG模块 (M00063和M00064)仅在CS干预后丰度显著增加。作为一种促炎性细菌化合物，LPS可以降低肠道屏障功能，增加易位，并被证明会加速NAFLD发展中的肝脏脂肪变性。此外，干预后RS组的粪肠杆菌特异性LPS生物合成潜力 (M00060)也显著低于CS组。
图5. 抗性淀粉 (RS)干预后肠道微生物群功能的变化和驱动物种分析连接微生物群功能与表型改变
结论及展望
总而言之，我们的研究证明，RS可能是一种新型、相对简单、廉价的NAFLD微生物群靶向治疗方案，可以以不依赖于减重的方式将IHTC降低5.89%，并降低反映肝损伤的肝酶和系统性炎症标志物。肠道微生物群组成和功能的改变是RS改善NAFLD有益作用的重要介质，其中一种肠道微生物粪肠杆菌至少部分通过产生LPS和支链氨基酸加重NAFLD。我们的研究结果可能有助于进一步理解NAFLD的发病机制，以及开发基于微生物组的创新疗法或MDF。
原文链接
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413123002978?via%3Dihub
参考文献
1.Ni Yueqiong,Qian Lingling,Siliceo Sara Leal et al. Resistant starch decreases intrahepatic triglycerides in patients with NAFLD via gut microbiome alterations.[J] .Cell Metab, 2023, 35: 1530-1547.e8.
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
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