肥厚型心肌病（HCM）是全球最普遍的遗传性心血管疾病之一，据估计其在人群中的患病率为1/500。肥厚型心肌病通常为常染色体显性遗传，由编码心脏肌节蛋白的基因突变引起，其特征为相当程度的遗传和临床异质性。肥厚型心肌病临床决定性特征为负荷条件无法解释的左室肥厚。很多患者还伴有静息或可激发左室流出道 （LVOT） 梗阻，导致功能障碍、生活质量下降和不良临床结局。其中，梗阻性HCM（oHCM）的治疗仍系临床重要调整，确定安全有效的治疗策略是当务之急。
肥厚性心肌病的诊疗
从历史上看，梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）的治疗主要依靠非特异性药物，包括减缓心率和降低左室收缩力的药物（β 受体阻滞剂beta-blockers、钙通道阻滞剂calcium channel blockers和丙吡胺disopyramide），及通过外科肌束切除术（surgical myectomy）和乙醇室间隔消融术（alcohol septal ablatio）等有创室间隔心肌缩减治疗（septal reduction therapy，SRT）来扩大左室流出道（LVOT）。尽管上述治疗方法可改善症状负担，但单独药物治疗但单独药物治疗通常无效或耐受性差。此外，有创干预具有并发症的内在风险，且最佳手术经验并非普遍可获得。
即使有最好的治疗，HCM通常也是一种进行性疾病，与死亡率增加和相当高的终生发病率有关。在对 SHaRe（Sarcomeric Human Cardiomyopathy Registry）的分析中，40 岁之前诊断为HCM 的患者超过半数在 60-70 岁时进展为心房颤动 （atrial fibrillation，AF） 或心力衰竭 （heart failure，HF）。此外，患者可能出现恶性室性心律失常或进展为终末期心衰。由于这些原因，针对肥厚型心肌病基础病理生物学（pathobiology）的疾病特异性治疗方法是一个尚未满足的主要需求。
在过去的十年中，对肥厚型心肌病分子病理生物学的更好理解引发对心肌肌球蛋白抑制剂（cardiac myosin inhibitors，CMIs）的开发，包括mavacamten（Bristol Myers Squibb）和aficamten（Cytokinetics）。这些药物构成了一类新的治疗性心肌肌球蛋白小分子变构抑制剂（small-molecule allosteric inhibitors），其可修饰肌球蛋白的机械化学（mechanochemistry）性质。在临床前模型中，心肌肌球蛋白抑制剂治疗似乎以剂量依赖性方式减少肌节力（sarcomere force）生成、减轻心肌过收缩（hypercontractility）和LVOT梗阻。最近，上述发现已在随机临床试验中得到重现，采用心肌肌球蛋白抑制剂治疗的患者在梗阻机制、心脏生物标志物、运动血流动力学、功能能力和生活质量方面表现出临床显著改善。随着最近在美国获得监管部门的批准，心肌肌球蛋白抑制剂为梗阻性肥厚型心肌病的治疗武器库提供了有希望的补充，并构成了从非特异性到疾病特异性（disease-specific）药物治疗的范式转变。
在本综述中，我们将讨论心肌肌球蛋白抑制剂开发中的关键里程碑，重点是最近完成的临床试验，将心肌肌球蛋白抑制剂与既定梗阻性肥厚型心肌病治疗途径联系起来，并强调在整个肥厚型心肌病疾病谱系内使用心肌肌球蛋白抑制剂的未来挑战和机遇。
心肌球蛋白抑制剂：主要特征和作用机制
多达三分之二的肥厚型心肌病病例可归因于编码心脏肌节组成部分基因中的致病突变，其中MYH7（编码β-心肌球蛋白重链[β-MHC]）系主要突变来源。β-心肌球蛋白重链（beta–cardiac myosin heavy chain，β-MHC）是主要的粗肌丝（thick filament）蛋白，其主要负责通过与肌动蛋白（actin）细肌丝（thin filament）高度协调的横桥（crossbridge）形成来产生收缩力（contractile force）。生物力学分析表明，MYH7中HCM相关突变与酶性腺苷三磷酸酶（adenosine triphosphatase，ATPase）活性增加、肌节功率输出（power output）过多、松弛（relaxation）受损和能量使用效率低下有关。心肌肌球蛋白完全抑制的“关闭”（“off”）状态的不稳定，从而将整体肌球蛋白平衡（myosin equilibrium）转变为部分松弛或主动参与（actively engaged）的“开启”（“on”）状态，似乎是肥厚型心肌病中ATP酶活性增加的主要机制（图1）。在正常情况下，成对工作的未结合β-MHC头部（head）在保存能量的超松弛（super-relaxed，SRX）和无序松弛（disordered relaxed，DRX）构象之间保持平衡。在超松弛（SRX）构象中，肌球蛋白头部以完全自抑制（autoinhibited）的状态螯合（sequestered），无法参与肌动球蛋白（actomyosin）横桥形成并且具有最低的ATP消耗。相反，在无序松弛（DRX）构象中，其中一个肌球蛋白头部可用于（但不参与）主动肌动球蛋白循环。无序松弛（DRX）状态的特征是ATP酶活性比超松弛（SRX）状态高10倍。在肥厚型心肌病中，超松弛（SRX）构象似乎不稳定，将SRX / DRX平衡转变为更高能量的β-MHC状态，更多地参与肌动蛋白结合、肌节力产生，并最终导致心肌过度收缩（图1）。
图 1 心肌肌球蛋白抑制剂在器官和分子层面的作用机制
∗描述了mavacamten的心肌水平机制；aficamfen没有被证明是通过SRX依赖性机制发挥作用。相反，aficamfen可能使心肌肌球蛋白进入另一种抑制状态。ABM=actin-bound myosin（肌动蛋白结合的肌球蛋白）；ATP=adenosine triphosphate（三磷酸腺苷）；CMI=cardiac myosin inhibitor（心肌肌球蛋白抑制剂）；DRX=disordered-relaxed myosin（无序松弛肌球蛋白）；SRX=super-relaxed myosin（超松弛肌球蛋白）。
在临床前小鼠模型中，mavacamten通过抑制肌球蛋白ATP酶来抑制HCM的心肌收缩力和其他表型特征。随后的研究表明，mavacamten减缓肌动蛋白激活的无机磷酸盐从肌球蛋白中释放的动力学过程——与产生力最紧密关联的机械化学步骤。Mavacamten似乎还可稳定保存能量的SRX β-MHC构象，从而改善SRX / DRX平衡并减少能量消耗、肌动球蛋白横桥形成和过度收缩（图1）。
Aficamten——另一种心肌球蛋白的小分子变构抑制剂，是通过旨在改善药代动力学和药效学性能的化学优化计划开发的。与mavacamten一样，aficamten已在临床前模型中显示可降低肌球蛋白中无机磷酸盐释放的速率，导致ATP酶周期长度延长，从而导致ATP酶活性降低，肌动球蛋白横桥形成和收缩力产生。aficamten和mavacamten之间的分子机制和药代动力学特征存在显著差异。在开发过程中，aficamten 被证明可以排除blebbistatin（一种非特异性 SRX 非依赖性肌球蛋白抑制剂）在肌球蛋白的 ATP 结合囊袋附近结合，这意味着存在共享的结合位点。因此，有人提出aficamten可能通过类似于blebbstatin的SRX非依赖性机制起作用，使心肌球蛋白进入另一种抑制状态，随后使ATP水解减少。aficamten对β-MHC松弛动力学的影响尚未完全阐明。除了可能的机制差异之外，aficamten和mavacamten还表现出药物特征差异。Aficamten的半衰期较短（实际t1/2，aficamten为3-4天，而mavacamten为7-9天），可实现更快速的剂量调整（dose titration）和药物清洗（drug washout）及更宽的治疗窗口（therapeutic window）。此外，mavacamten具有由诱导CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19和CYP2B6引起的药物相互作用。Aficamten尚未显示出与细胞色素P450同工酶（cytochrome P450 isoenzymes）的显著相互作用。
心肌球蛋白抑制剂在肥厚性心肌病中的临床试验
在2016年之前，肥厚型心肌病的药物发现和开发活动很少。从那时起，心肌肌球蛋白抑制剂被开发出来，且已完成或正在进行多项心肌肌球蛋白抑制剂随机对照试验。这些努力最终促成3期EXPLORER-HCM（Clinical Study to Evaluate Mavacamten [MYK-461] in Adults With Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy）试验（n = 251），这是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，包括有症状（NYHA功能分类II-III）的梗阻性肥厚型心肌病患者。在改善NYHA功能等级和pVO2的主要终点方面，Mavacamten优于安慰剂。在mavacamten组27.4%的参与者中观察到最佳反应（optimal response）——定义为NYHA功能I级和消除LVOT梗阻（静息、Valsalva动作后和运动后时<30mmHg），安慰剂组为0.8%。
30周的治疗还与其他临床相关参数的显著改善有关，包括静息和运动后LVOT压力梯度、健康相关生活质量、循环心脏生物标志物、心脏大小、舒张功能及最大（maximal）和次最大（submaximal）运动的一系列心肺运动测试参数。值得注意的是，92%的EXPLORER-HCM参与者在基线时接受β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂，不到四分之一的参与者具有致病性（pathogenic）或可能致病性肌节基因变异（76%的队列接受了基因检测）。
Mavacamten和安慰剂治疗组表现出相似的治疗相关不良事件频率（8.1% vs 8.6%）。由于其作为肌球蛋白抑制剂的作用机制，左室射血分数（LVEF）的适度和可逆降低，组间差异为-4%。然而，5.7%的受试者由于LVEF可逆降低<50%，需要暂时方案驱动的终止治疗，随后等待LVEF恢复。根据 EXPLORER-HCM 的发现，mavacamten 于 2022 年 4 月在美国获得监管机构批准，但需一个强制性程序来监测左室收缩功能和心衰的证据，这一点将进一步进行讨论。
最近，VALOR-HCM 试验将112名症状严重的患者（NYHA功能分级III-IV级）随机转诊进行室间隔心肌缩减治疗（SRT），以确定与安慰剂相比，mavacamten是否会降低进行室间隔心肌缩减治疗（SRT）或仍然符合指南条件的患者比例。在16周时，安慰剂组中76.8%的受试者仍然符合室间隔心肌缩减治疗（SRT）的指南要求或正在接受室间隔心肌缩减治疗（SRT），而mavacamten组的这一比例则为17.9%（绝对差异：58.9% [95% CI：44.0%-73.9%];P < 0.001）。值得注意的是，95%的VALOR-HCM参与者（包括安慰剂组的93%）选择继续进入试验的积极长期延长（long-term extension，LTE）阶段，而非进行有创治疗。在 32 周时对 VALOR-HCM LTE 进行的中期分析中，观察到进行室间隔心肌缩减治疗（SRT） 或保持符合指南条件的比例持续降低。
在最近报道的 REDWOOD-HCM（Randomized Evaluating of Dosing With CK-274 in Obstructive Outflow Disease in HCM）试验中，一项小型 （n = 41） 随机、剂量发现（dose-finding） 2 期试验评估了aficamten在有症状的梗阻性肥厚型心肌病中的疗效，早在 2 周就观察到静息和 Valsalva 后 LVOT 压力梯度的显著降低和剂量依赖性降低，并维持至 10 周。在绝大多数患者中还观察到完全缓解（complete response）（仅由LVOT压力梯度定义）。与EXPLORER-HCM类似，还观察到利钠肽（natriuretic peptides）和高敏心肌肌钙蛋白（high-sensitivity cardiac troponin）水平的显著降低和剂量依赖性的降低。Aficamten 耐受性良好，2 例患者的 LVEF <50%，剂量减少后有所改善。在REDWOOD-HCM队列3（n = 13）中，Aficamten在LVOT压力梯度和NYHA功能分级上也显示出明显益处，其中患者正在接受基础丙吡胺（大多数也使用β受体阻滞剂）。一项为期 24 周的 3 期试验，评估了aficamten与安慰剂在背景药物治疗 SEQUOIA-HCM（Safety, Efficacy, and Quantitative Understanding of Obstruction Impact of Aficamten in HCM; NCT05186818）正在进行中，预计于2023年底完成。
将心肌肌球蛋白抑制剂与现有指南相结合
几十年来，一直在经验基础上对梗阻性肥厚型心肌病患者进行药物治疗（包括非血管扩张性 β 受体阻滞剂、非二氢吡啶钙通道阻滞剂和丙吡胺），目的在于改善症状和功能状态。然而，目前没有任何一种推荐疗法得到大规模随机临床试验的支持，实践建议是基于非随机研究和专家意见。由于主要的指南尚未有机会考虑有关心肌肌球蛋白抑制剂的证据，我们考虑何时可以将心肌肌球蛋白抑制剂纳入已建立的治疗决策算法（核心插图）。此外，我们还回顾了心肌肌球蛋白抑制剂在梗阻性肥厚型心肌病中的几种实际应用。
核心插图 心肌肌球蛋白抑制剂与当前梗阻性肥厚型心肌病治疗策略的关联
MAPLE-HCM=Metoprolol vs Aficamten in Patients with LVOT Obstruction on Exercise Capacity in HCM；ODYSSEY-HCM = A Study of Mavacamten in Non-Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy (NCT05582395)；nHCM = 非梗阻性肥厚型心肌病；oHCM=梗阻性肥厚型心肌病。
由于所有已完成的3期试验都纳入了背景药物治疗率高的患者，因此β受体阻滞剂（beta-blockers）和非二氢吡啶类（nondihydropyridine）钙通道阻滞剂（calcium channel blockers）在不久的将来仍可作为oHCM的一线治疗。然而，如果出现难治性症状或对上述药物不耐受，在与患者全面讨论所有选择的风险和获益后，可考虑心肌肌球蛋白抑制与其他晚期疾病的治疗选择（如丙吡胺或有创室间隔心肌缩减治疗SRT）一起考虑。丙吡胺是一种合理且成本较低的选择，适用于希望避免心肌肌球蛋白抑制剂和室间隔心肌缩减治疗（SRT），且症状持续存在的特定患者。然而，考虑到频繁的供应短缺、安全考虑（QTc 延长和药物间相互作用）及迷走神经阻断副作用，心肌肌球蛋白抑制剂（CMI）或室间隔心肌缩减治疗（SRT）可能更可取。确定心肌肌球蛋白抑制剂何时可用作一线治疗将需要长期数据以及专门的成本效益和比较疗效分析。值得注意的是，MAPLE-HCM试验（Metoprolol vs Aficamten in Patients With LVOT Obstruction on Exercise Capacity in HCM; NCT05767346）将比较aficamten和琥珀酸美托洛尔在梗阻性肥厚型心肌病中的疗效；预计将于2025年完成。
推测心肌肌球蛋白抑制剂的使用如何影响左室流出道梗阻患者的分诊也是适时的。除了患者之间存在严重的病理生理异质性外，衰老和合并症也常常混淆梗阻性肥厚型心肌病患者的症状评估。此外，LVOT 压力梯度不一定与所有患者的症状负担或临床结局相关。在这种情况下，对于症状可能是多因素或至少部分归因于其他原因的梗阻性肥厚型心肌病患者的诊断治疗试验，可以考虑心肌肌球蛋白抑制剂。在EXPLORER-HCM中，LVOT压力梯度和Kansas City心肌病问卷（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）评分分别在4周和6周内显著改善，这表明心肌肌球蛋白抑制剂的治疗试验不需要延长。对于尽管压力梯度显著降低但仍无改善的患者，在开始室间隔心肌缩减治疗（SRT）之前应考虑症状限制的其他原因。
其次，在已确诊有症状的梗阻性肥厚型心肌病患者中，心肌肌球蛋白抑制可用作有创室间隔心肌缩减治疗（SRT）的短期或长期药物治疗替代方案。外科室间隔肌束切除术和乙醇室间隔消融术 （alcohol septal ablation，ASA） 都与左室流出道压力梯度、NYHA 功能分级和运动能力的实质性和持续改善有关。然而，这两种手术都需要合适的心脏解剖结构，并具有固有的风险，包括死亡、卒中、完全性心脏传导阻滞、室间隔缺损的发展及需要再次干预。虽然在有经验的中心，手术死亡率可能非常低（<1%），但大多数室间隔心肌缩减治疗（SRT）是在围手术期死亡率高达15%的低容量中心进行的。因此，尽管对于低风险患者，有创治疗可能是最明确的二线方法，但无论手术风险如何，都无法立即进入经验丰富的HCM中心可能倾向于将心肌肌球蛋白抑制剂作为初始策略，直至可以进入获得经验丰富的中心。其他考虑因素（如术后恢复时间）可能会对年轻、活跃、就业和家庭建设人群的室间隔心肌缩减治疗（SRT）构成近期保障障碍。综上所述，对于许多患者来说，延迟室间隔心肌缩减治疗（SRT）联合中期心肌肌球蛋白抑制剂（CMI）可能是一种实用的选择。
或者，在对选择、风险、获益和偏好进行全面和平衡的讨论后，一些患者可能会决定将心肌肌球蛋白抑制剂作为控制症状治疗的长期方法。事实上，来自多中心VALOR-HCM试验的观察结果，几乎所有患者（无论初始治疗分配如何）都选择继续参加积极长期延长(LTE）研究，突显了患者对无创治疗选择的强烈偏好，即使在晚期症状负担，室间隔心肌缩减治疗（SRT）的持续适应症及大容量肥厚型心肌病中心的治疗的情况下亦是如此。我们可以预测，在更广泛的真实世界肥厚型心肌病人群中，许多患者可能同样希望避免与有创手术相关的风险，或者可能不希望或无法前往综合肥厚型心肌病中心。对于那些因解剖结构不合适或虚弱或合并多种疾病引起的手术相关风险升高而被认为是室间隔心肌缩减治疗（SRT）的次优候选者，心肌肌球蛋白抑制剂也可能是一种特别重要的治疗选择。例如，心肌肌球蛋白抑制剂可能为转诊至乙醇室间隔消融术的特定高风险患者（例如冠状动脉解剖结构不适当）提供更有利的风险和获益平衡。最后，心肌肌球蛋白抑制剂可能对室间隔心肌缩减治疗（SRT）后症状持续存在的患者有益。总体而言，没有适用于所有患者的通用治疗策略，强调透明和以患者为中心的决策在追求肥厚型心肌病最佳治疗方面的核心地位。
由于 mavacamten 对左室射血分数的影响，包括可逆性左室收缩功能障碍的背景率低 （LVEF <50%），美国食品药品监督管理局 （Food and Drug Administration，FDA） 于 2022 年 4 月批准了 mavacamten，并发出黑框警告，指出有引起收缩功能障碍引发心衰的风险。为了满足所需的获批后安全监测，mavacamten 目前只能通过 FDA 规定的 REMS（Risk Evaluation and Mitigation Strategy）计划获得（图2）。临床医生、药剂师和患者必须加入 REMS 平台，并遵守强制性的药物剂量调整算法（基于症状、LVEF 和 LVOT 压力梯度）和频繁监测评估，包括超声心动图（在 12 周起始阶段每 4 周一次，在维持阶段每 12 周一次）才能继续接受 mavacamten。此外，mavacamten只能由REMS注册药房以1个月的供应量分配。类似的监测策略也可能出现在尚未获得监管批准的欧洲。考虑可能的药物间相互作用也很重要，因为mavacamten具有广泛的肝脏代谢；在存在CYP2C19的中度或强抑制剂，CYP3A4的强抑制剂以及CYP2C19或CYP3A4的中度或强诱导剂的情况下，禁用mavacamten。这些监测和安全要素应与正在考虑mavacamten的患者讨论。
图2. 美国食品和药物监督管理局（Food and Drug Administration）有关Mavacamten的REMS概述
∗如果LVEF≤55%，则不应启动Mavacamten。†如果在任何门诊中LVEF<50%，应中断治疗。橙色框中回顾了中断和重新引入治疗的方案。ECHO=超声心动图；LVEF=左室射血分数；LVOTg=左心室流出道压力梯度；REMS=风险评估和治疗策略（ Risk Evaluation and Management Strategy）。
挑战·机遇·未来方向
长期安全性和有效性
尽管自2016年以来参与已完成2期和3期试验的400余名患者中，心肌肌球蛋白抑制剂在10-30周的时间内显示出令人放心的安全性和有效性，但尚未大规模建立心肌肌球蛋白抑制剂的长期安全性和有效性数据。从先前完成的试验中获得的LTE计划的结果是有希望的（表1）。在最近公布的 EXPLORER-HCM （EXPLORER-LTE） LTE 研究的中期报告中，这是 5 年剂量盲法 MAVA-LTE（A Long-Term Safety Extension Study of Mavacamten in Adults Who Have Completed MAVERICK-HCM or EXPLORER-HCM; NCT03723655）计划，LVOT压力梯度、NYHA功能分级和利钠肽的临床意义改善持续84周，没有新的安全讯号。对正在进行的REDWOOD-HCM——现称为FOREST-HCM（Follow-up, Open-label, Research Evaluation of Sustained Treatment with Aficamten in HCM; NCT04848506），正在进行的5年开放标签扩展的中期观察的类似发现已公布。除了FDA REMS计划外，DISCOVER-HCM是由美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）和Bristol Myers Squibb支持的全国性前瞻性注册研究，旨在促进肥厚型心肌病中心肌肌球蛋白纵向真实世界上市后评估。综上所述，鉴于有症状的梗阻性肥厚型心肌病患者的预期长期生存期，迫切需要延长时间数据来为以患者为中心的治疗决策提供信息。
心肌肌球蛋白抑制剂无应答者
尽管在最近完成的试验中观察到心肌肌球蛋白抑制剂在血流动力学和临床上有显著改善，但很多患者仍持续存在症状或明显残留流出道梗阻。在EXPLORER-HCM中，每4名接受mavacamten治疗的受试者中就有1名继续表现出运动后LVOT压力梯度≥50mmHg（此为基于指南室间隔心肌缩减治疗（SRT）的阈值），且6%在30周时仍表现出NYHA心功能III级症状。在VALOR-HCM中，超过三分之一的mavacamten治疗患者未能改善NYHA功能分级≥1 个等级，近五分之一的患者仍符合室间隔心肌缩减治疗（SRT）的指南条件。尽管mavacamten在两项试验中均优于安慰剂，但这些发现突出了梗阻性肥厚型心肌病人群中重要异质性。
观察到的心肌肌球蛋白抑制剂应答变异性可能有多种解释。治疗反应降低的患者可能具有更晚期的表型（例如基线时更严重或更为固定的流出道梗阻），短期治疗或既定剂量方案的难以调整剂量。这可能类似室间隔心肌缩减治疗（SRT）和丙吡胺回顾性分析的结果，即表明更小年龄和更严重不良心肌重构，对室间隔心肌缩减治疗（SRT）和丙吡胺的反应愈弱。 此外，可能还有非心肌肌球蛋白抑制剂（CMI）靶向的多因素疾病特异性症状，包括瓣膜和瓣下异常、重度舒张功能异常、心肌缺血、心律失常和自主神经功能等。例如乳头肌或二尖瓣解剖结构异常，尤其是在诱发不成比例重度二尖瓣反流时，可能需要优先考虑外科手术治疗。非心脏合并症或背景治疗亦可能对整体症状或治疗反应有影响。β受体阻滞剂在EXPLORER-HCM和VALOR-HCM中的使用剂量均很大，可能对心输出量和运动能力产生负面影响，削弱了pVO2和症状的改善。肝脏代谢也可能因患者而异，导致药物暴露水平不同。最后，长期数据，加之对次优和超CMI反应的患者的更大表征，可能会产生与以患者为中心的决策和下游药物发现相关的病理生理学见解。
特殊人群
虽然儿童期发病的肥厚型心肌病远不如成人发病者常见，但其特征是病理性肌节基因变异的患病率更高，室性心律失常的负担亦更重，需要高级别的心衰治疗。超过四分之一的儿童期发病肥厚型心肌病患者有左室流出道严重梗阻证据，且巨大的终生疾病负担可能是该人群中心肌肌球蛋白抑制剂的高获益目标人群。然而，心肌肌球蛋白抑制剂试验排除了≤18岁的患者，心肌肌球蛋白抑制剂在肥厚型心肌病患儿中的药代动力学特征、安全性和有效性仍有待确定。
此外，对肥厚型心肌病认识的提高，及超声心动图和基因筛查的扩大使用，引起在育龄期女性中识别出越来越多的肥厚型心肌病患者。与更年轻患者一样，怀孕是最初心肌肌球蛋白抑制剂试验中的排除标准，且尚未探索与妊娠相关的考虑因素，包括心肌肌球蛋白抑制剂是否分泌至母乳中。需要进一步的临床前和临床数据来填补有关妊娠期和产后心肌肌球蛋白抑制剂的重要研究和临床空白。
静息或诱发时无左室流出道梗阻的肥厚型心肌病（非梗阻性nonobstructive HCM [nHCM]）构成一个重要的患者亚群，并且与相当大的累积疾病负担有关。超过八分之一的非梗阻性肥厚型心肌病患者可出现心源性猝死、适当的植入式心律转复除颤器 （implantable cardioverter-defibrillator，ICD） 电除颤，或发展为进行性心力衰竭，近五分之一的患者会出现心房颤动或卒中。在一项纳入近 7800 名患者的系统回顾和meta分析中，非梗阻性肥厚型心肌病和梗阻性肥厚型心肌病表现出相当的长期死亡率。尽管存在上述观察结果，但针对有症状的非梗阻性肥厚型心肌病的有效治疗策略严重缺乏。由于缺乏替代选择，通常使用β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂，但治疗效果尚不确定。最近评估新方法（包括eleclazine、氯沙坦 losartan、雷诺嗪 ranolazine、螺内酯 spironolactone和曲美他嗪 trimetazidine）的随机临床试验未能达到各自的主要终点。MAVERICK-HCM（Phase 2 Study of Mavacamten in Adults with Symptomatic Non-Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy）试验系一项随机、剂量发现的 2 期研究，招募了有症状（NYHA 功能分级 II/III级）非梗阻性肥厚型心肌病患者，表明与安慰剂相比，mavacamten耐受性良好，且心脏生物标志物显著降低。在对基线时心肌肌钙蛋白水平或E / e′平均值升高的参与者的探索性亚组分析中，mavacamten与运动能力或NYHA功能分级的显著改善有关。mavacamten和aficamten的更大规模的3期试验将试图阐明心肌肌球蛋白抑制剂对有症状的非梗阻性肥厚型心肌病的潜在范式转变（paradigm-shifting）作用。
由于临床和病理生理学特征与非梗阻性肥厚型心肌病相似，包括舒张功能障碍，及在很多情况下的左室肥厚（LV hypertrophy）和小左室腔（small LV size），人们越来越热衷于心肌肌球蛋白抑制剂作为射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）的新治疗方法。事实上，HFpEF 和左室射血分数超正常（>65% - 70%） LVEF 患者的亚群在表型定位工作中得到了更多的关注，可以想定伴有超正常 LVEF 的心衰总人群可能包括 HCM 患者。在观察性分析中，左室射血分数（LVEF）超正常与非肌球蛋白（nonmyosin）的肌节基因突变和死亡率增加有关。在这种情况下，mavacamten 正在 EMBARK-HFpEF（An Exploratory, Open-label, Proof-of-concept, Phase 2a Study of Mavacamten in Participants with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Chronic Elevation of Cardiac Biomarkers; NCT04766892）中进行测试。
特殊人群心机肌球蛋白抑制剂试验中种族和少数族裔群体的代表
心血管疾病患病率和治疗结果方面的种族（racial）和民族（ethnic）差异有据可查，制定可行的途径以实现公平医疗仍是科学、公共卫生和政策的优先事项。据报道，在肥厚型心肌病的临床特征、治疗和结局方面，存在着与种族和民族相关的差异，黑人患者更可能出现晚期病症，且不太可能被转诊到肥厚型心肌病治疗的关键生存促进要素中。因此，与其他种族和民族群体相比，患有肥厚型心肌病的黑人患者的年龄调整后的死亡率最高。在心血管和非心血管试验中，少数种族和族裔人群历来代表性不足，持续的包容性不足是公平医疗的主要障碍。尽管女性的代表性极佳（在EXPLORER-HCM和VALOR-HCM中分别为41%和50%），但心肌肌球蛋白抑制剂试验中种族和少数民族人口的纳入率一直很低，非白人参与者分别占EXPLORER-HCM和VALOR-HCM参与者的9%和11%。最终，在主要的3期试验中，只有16名非白人患者随机接受mavacamten治疗；因此，在这个异质群体中的经验是有限的。尽管这些入组人数与大型肥厚型心肌病注册库相当，但在即将进行的心肌肌球蛋白抑制剂试验中，非常需要更广泛的种族和民族多样性，以避免肥厚型心肌病中已确定的差异加剧。
成本-价值考虑因素
最近的美国心脏协会（American Heart Association）和美国心脏病学会（American College of Cardiology）临床实践指南扭转了历史趋势，纳入了对成本效益（cost effectiveness）（即价值水平 Levels of Value）的明确考虑，以强调临床医生、医疗卫生系统和其他利益相关者在提高心血管诊疗的可持续性和价值方面的作用。在ICER（Institute for Clinical and Economic Review）最近的一份报告中，在美国室间隔心肌缩减治疗（SRT）目前确定的成本效益阈值上优于mavacamten，假设估计每年的成本为75000美元。为了实现成本效益，作者估计健康福利价格基准为每年12000至15000美元。尽管如此，在美国，商业mavacamten的价格为每年89500美元。重要的是，ICER分析仅限于来自EXPLORER-HCM的数据，治疗效果完全基于NYHA功能分级的变化，这可能与患者报告的健康状况测量值的相关性有限。此外，仅来自观察性研究的SRT数据可能受到偏倚的影响。需要比较疗效研究，努力评估CMI对不同患者群体的财务影响，随着市场变化对CMI的成本效益的持续重新评估，以及确保公平获取的专门计划。
临床前肥厚型心肌病中的心肌肌球蛋白抑制剂：疾病修饰的潜力
由于心肌肌球蛋白抑制剂针对疾病的潜在分子机制，有人推测心肌肌球蛋白抑制剂可能作为能够避免心脏结构和功能不可逆改变的疾病修饰疗法（disease-modifying therapies ）提供潜在的获益，对改善长期健康有影响。在肥厚型心肌病的临床前模型中，在发展至肥厚型心肌病表型之前，早期和长期给予mavacamten显着减轻心室肥厚、心肌紊乱和纤维化的发展，并抑制肥厚和促纤维化基因的表达。因此，心肌肌球蛋白抑制剂可能减缓高危基因型阳性-表型阴性个体疾病进展。然而，评估无症状但有风险患者的疾病修饰将需要对心肌肌球蛋白抑制剂治疗的安全性具有极高的信心，且需要克服实质性障碍，包括需要大量患者和延长随访以检测年轻健康的队列中的治疗益处。综上所述，潜在疾病修饰疗法的出现凸显了对临床前肥厚型心肌病长期数据的迫切需要，包括全面的基因筛查和采用改进工具以促进个体化风险分层和疾病早期进展评估。
结论
肥厚型心肌病是一种重要的异质性疾病，其特征是终生发病率相当高，历史上缺乏疾病特异性药物治疗和严格的临床试验。在多年的临床前开发之前，有症状的梗阻性肥厚型心肌病治疗的新时代已经开始，其中靶向肌动球蛋白的过度亲和力可以改善血流动力学和健康状况。将心肌肌球蛋白抑制剂添加到治疗决策算法中可使治疗选择多样化，为患者和提供商提供了新的热情和授权。最终，心肌肌球蛋白抑制剂在肥厚型心肌病治疗中的作用的性质和程度将取决于长期安全性和有效性数据、对儿童发病和非梗阻性肥厚型心肌病专门的大规模前瞻性试验、扩大种族和少数族群的代表性、这些新疗法对社会和患者层面成本的影响，及对临床前或早期肥厚型心肌病中疾病修饰策略的评估。
转自二尖瓣学
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