伴随着社会节奏加快、工作压力增加，很多人通过吃甜食、喝含糖饮品，使压力有个良好的释放出口。如何让甜度高的饮食热量低，还不使人长胖，一直是现代食品行业追求的目标。
因此，人工甜味剂阿斯巴甜（Aspartame）走进了人们的视线，吸引着食品生产者和消费者的眼球。作为一种常见的人工甜味剂，阿斯巴甜的甜度是蔗糖的 200 倍，能量却和蔗糖相似（4kcal/g），仅需添加一点点便能满足人们的味蕾，凭借着独特的优势被使用于全球 6000 多种食品中。
然而，已有研究表明低热量、高甜度的阿斯巴甜存在着一定的健康危害，引起人们的警惕。
2023 年 8 月 31 日，佛罗里达州立大学（FSU）生物医学科学系的 Pradeep Bhide 教授团队在 Nature 旗下期刊 Scientific Reports 杂志发表研究论文 Learning and memory defcits produced by aspartame are heritable via the paternal lineage，该研究中雄性小鼠每天摄入阿斯巴甜推荐量的 7%～15%（相当于每天饮用 2～4 小杯、8 盎司的无糖饮料），时间持续 16 周，发现其会产生显著的空间学习和记忆缺陷。此外，这种认知缺陷会通过父系传递给男性和女性后代，表明阿斯巴甜的不良认知缺陷是可遗传的 [1]。
图 1：来源 Scientific Reports
研究背景
作为最广泛使用的人造甜味剂之一，阿斯巴甜 1981 年被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于餐桌甜味剂，1983 年用于碳酸饮料，1996 年范围扩大到其他食品。
众所周知，环境暴露可能不止影响当代直接暴露的个体，还会对其后代产生持续影响。以人工甜味剂阿斯巴甜为例，它是监管机构宣布的「安全」添加剂的典型代表，但一直以来没有对人工甜味剂潜在的遗传缺陷进行正式评估。它是真的百分百安全吗？
传统认知里，孕妇和哺乳期妇女暴露在有害环境，接触有害物质时，可能使后代面临危害健康的风险。近来的临床研究表明，父亲与有害物质接触，对后代产生的负面影响同样值得重视。之前的临床研究表明，阿斯巴甜的摄入与神经行为变化有关，包括焦虑样行为和学习和记忆缺陷，其诱导的焦虑行为还会沿着父系血统遗传 [2]。
那么，阿斯巴甜的摄入是否会损害学习和记忆呢，是否会通过父亲遗传呢？
研究方法和结果
为了回答上述问题，研究团队构建了小鼠模型，这些成年雄性小鼠的平均体重为 26.0 g，其中 0.03% 和 0.015% 阿斯巴甜实验组的雄性小鼠每天分别消耗 86.4 mg/kg 和 43.2 mg/kg 阿斯巴甜，其剂量相当于 FDA 推荐的人类每日最大摄入量的 7%～15%，用以检测阿斯巴甜的摄入对实验小鼠及其后代的影响。
在这项长达 16 周的研究中，0.015% 阿斯巴甜组小鼠饮用的水中含有 FDA 推荐的阿斯巴甜最大摄入量的 7%（相当于每天饮用 2 杯 8 盎司（237 毫升）的无糖汽水），0.03% 组雄性小鼠则被给予更高的剂量，其饮用水中含有 FDA 推荐阿斯巴甜最大摄入量的 15%（相当于每天饮用 4 杯 8 盎司的无糖汽水）。对照组雄性小鼠只给予普通饮用水。
研究团队分别在第 4 周、第 8 周和第 12 周，对雄性小鼠进行不同的认知任务测试，最后的测试要求雄性小鼠在 40 个、可供选择的一个圆形空间内学会找到一个「安全」的逃生箱。
图 2：来源 Scientific Reports
实验结果显示，对照组（饮用水）雄性小鼠很快找到了箱子，而实验组（饮用阿斯巴甜最大摄入量 7% 和 15% 的水）雄性小鼠则花了更长的时间来学习这项任务。
此外，阿斯巴甜对雄性小鼠工作记忆的影响早在第 4 周时就出现了，并且一直持续到 12 周。虽然阿斯巴甜实验组和对照组小鼠在迷宫实验的自发交替行为方面存在显著的差异，但是两组实验组小鼠之间并没有明显的差异，对其体重或血清代谢标志物没有产生显著影响。
为探究摄入阿斯巴甜对于后代遗传的潜在影响，研究团队将这些实验组雄性小鼠与未接触阿斯巴甜的雌性小鼠交配，发现 F1 代中所有的雄性和雌性小鼠在学习和记忆方面都有类似于父亲的缺陷。与来自对照组的 F1 代小鼠相比，来自两种阿斯巴甜实验组谱系的 F1 代雄性和雌性小鼠具有明显的空间工作记忆障碍。
总之，在 F1 代，阿斯巴甜实验组小鼠空间工作记忆和学习缺陷能从雄性小鼠传递给其后代，进一步揭示了阿斯巴甜对大脑可能产生的影响，以及其可能产生的跨代影响。
拓展阅读
早在 2022 年，本研究的通讯作者 Pradeep G. Bhide 教授团队，已在 PNAS 发表研究论文 Transgenerational transmission of aspartame-induced anxiety and changes in glutamate-GABA signaling and gene expression in the amygdala，该研究利用动物模型证实，阿斯巴甜即便是在安全剂量范围内 (远低于规定的最大剂量)，也能调节杏仁核的谷氨酸能和 GABA 能突触通路，影响杏仁核内兴奋-抑制通路的基因表达，诱发焦虑行为，而且还通过父系遗传影响三代 [2]。
这项研究也为后续阿斯巴甜可能影响大脑功能的研究提供了基础和方向。
此外，Pradeep G. Bhide 教授认为，阿斯巴甜对于学习能力的影响与焦虑研究不同的是，它只发生在一代人身上，这种现象在孙子辈中并未出现，只在（雄性小鼠的）子女中出现，这值得引起人们对精子中的表观遗传变化造成后代缺陷的重视。
图 3：来源 PNAS
此外，令人警惕的是，也有研究表明阿斯巴甜或有致癌作用。2022 年，法国国家健康与医学研究所及巴黎北索邦大学的研究人员共同在 PLOS Medicine 杂志发表研究论文，该研究显示更多地摄入人造甜味剂与全癌风险增加相关，特别是乳腺癌和肥胖相关癌症的风险更高。其中阿斯巴甜可引起全癌风险增加 15%，同时增加乳腺癌和肥胖相关癌症风险分别最高可达 22% 和 15%[3]。
图 4：来源 PLOS Medicine
2023 年 7 月 14 日，国际癌症研究机构（IARC）、世界卫生组织（WHO）和粮食及农业组织（FAO）食品添加剂联合专家委员会（JECFA）发布了无糖甜味剂阿斯巴甜对健康影响的评估报告。IARC 援引对人类致癌性的「有限证据」，将阿斯巴甜归为可能对人类致癌之列（IARC 2B 类）。
综上所述，人造甜味剂虽然以低热量满足了人们对味蕾的需求，却可能在无形中埋下健康的隐患. 同时，我们也需要注意，食品药物管理局对阿斯巴甜设定了安全摄入量（40 mg/kg/day），只有超过这个量，才可能存在健康风险。因此，我们应理性看待食品添加剂，遵循建议的摄入量，做出健康的饮食选择。
参考资料：
1. Jones SK, McCarthy DM, Stanwood GD, Schatschneider C, Bhide PG. Learning and memory deficits produced by aspartame are heritable via the paternal lineage. Sci Rep. 2023;13(1):14326. Published 2023 Aug 31. doi:10.1038/s41598-023-41213-2
2. Jones SK, McCarthy DM, Vied C, Stanwood GD, Schatschneider C, Bhide PG. Transgenerational transmission of aspartame-induced anxiety and changes in glutamate-GABA signaling and gene expression in the amygdala. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022;119(49):e2213120119. doi:10.1073/pnas.2213120119
3.Debras C, Chazelas E, Srour B, et al. Artificial sweeteners and cancer risk: Results from the NutriNet-Santé population-based cohort study. PLoS Med. 2022;19(3):e1003950. Published 2022 Mar 24. doi:10.1371/journal.pmed.1003950
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