导读
2 型免疫应答有助于抵抗寄生虫感染和过敏性疾病，2 型固有淋巴样细胞（ILC2）在促进 2 型免疫应答中起关键作用。前期的研究表明，嗜酸性粒细胞在 2 型免疫中发挥重要作用，并调节小肠（SI）内的多种稳态过程。然而，在稳定状态下调控小肠中嗜酸性粒细胞活动的信号仍然知之甚少。
神经髓素 U 受体 1（NMUR1）是神经髓素 U（NMU）的受体，能有效激活 ILC2，促进黏膜组织 2 型免疫应答。之前的一项研究表明，在过敏性炎症期间，NMU-NMUR1 信号通路诱导嗜酸性粒细胞浸润到肺部。然而，最近的两项研究报道嗜酸性粒细胞不表达 NMUR1。因此，NMU 是否直接调节嗜酸性粒细胞的反应是有争议的。特别是，NMUR1 在嗜酸性粒细胞中的内在作用是未知的。
此外，ILC2 中决定是否立即启动促炎反应的分子检查点尚不清楚。视黄酸 X 受体（RXRs）是核受体（NR）TF 超家族的成员，依赖配体结合调控基因转录，并与其他 NRs 作为同源二聚体或异源二聚体发挥作用，涉及广泛的生物过程。现有证据表明，RARs 介导维生素 A 及其衍生物的信号转导，广泛影响造血系统的命运决定和免疫应答。然而，关于 RXRs 在免疫细胞激活调节中的功能，除了其作为 RXRs 必须的异质二聚体的作用外，知之甚少。
2023 年 9 月 14 日，西湖大学徐和平团队同日在 Science 和 Immunity 杂志发表了两篇文章，分别揭示了嗜酸性粒细胞是如何调节小肠免疫的，以及发现类视黄醇 X 受体 γ（RXRγ）决定了 2 型固有淋巴样细胞（ILC2）的应答阈值并抑制小肠中的 2 型炎症反应。
01
Science
在 Science 杂志上发表的研究 Neuromedin U programs eosinophils to promote mucosal immunity of the small intestine 中，他们通过对来自不同小鼠组织的嗜酸性粒细胞的转录组进行分析，发现小肠嗜酸性粒细胞的一个亚群表达 NMUR1，并且 NMUR1 在小肠嗜酸性粒细胞中的表达受局部微环境控制。遗传干扰和嗜酸性粒细胞-类器官共培养实验表明，NMU 介导的嗜酸性粒细胞活化促进杯状细胞分化。因此，NMU 通过刺激小肠中表达 NMUR1 的嗜酸性粒细胞来调节上皮细胞分化和免疫屏障，这突出了神经免疫-上皮交叉互作在维持组织稳态中的重要性。
来源：Science
在这项研究中，他们通过生成一个敲入小鼠品系，准确跟踪内源性 Nmur1 基因的表达，并证明 Nmur1 在 SI 嗜酸性粒细胞中的表达。此外，他们还在 SI T 细胞群体中检测到了 NMUR1，这也与最近的一项研究一致。不过，他们发现 NMUR1 在肺嗜酸性粒细胞中不表达，这表明这种气道炎症的减轻可能是由于 ILC2s 中 NMU 的细胞内在效应而不是嗜酸性粒细胞。
来源：Science
在稳态条件下，组织微环境信号如何促进 SI 杯状细胞分化仍然知之甚少。这项工作确定了 NMUR1 介导的嗜酸性粒细胞信号在稳态 SI 中是杯状细胞分化的贡献者。细胞因子，如 IL-13，已被报道能增加杯状细胞的数量。他们的研究发现 IL-13 以及其他促炎细胞因子的表达，在 NMUR1+嗜酸性粒细胞中被下调，这使得这些促炎细胞因子不可能通过嗜酸性粒细胞中 NMU-NMUR1 信号通路参与杯状细胞的分化。NMUR1+嗜酸性粒细胞中上调的基因是脱颗粒和胆固醇生物合成途径的成员。因此，未来的研究需要确定这些过程在 NMUR1+嗜酸性粒细胞调节杯状细胞分化中的作用。
来源：Science
总而言之，在该研究中，他们通过组学测序技术以及小鼠模型，发现 NMUR1 的表达在 SI 中特异性地定义了嗜酸性粒细胞的一种特殊状态，并且 NMUR1 在 SI 嗜酸性粒细胞中的表达受组织微环境控制，并因炎症而增加。进一步的研究发现，NMUR1 在 SI 中维持嗜酸性粒细胞的数量并促进嗜酸性粒细胞脱颗粒。此外，嗜酸性粒细胞依赖 NMUR1 对杯状细胞分化和黏膜免疫进行调节。
来源：Science
02
Immunity
在另一篇以Retinoid X receptor gamma dictates the activation threshold of group 2 innate lymphoid cells and constrains type 2 inflammation in the small intestine 为题发表在 Immunity 杂志上的研究中，他们发现视黄醇类 X 受体 γ 编码基因 RXRγ 在小肠 ILC2s 中高表达，并可被 alarmin 细胞因子迅速抑制。RXRγ 基因缺失虽然不会影响 ILC2 的发育，但会促进 ILC2 反应和 alarmin 诱导的组织炎症。
在机制上，RXRγ 通过维持其支持细胞内胆固醇外排的靶基因的表达，从而降低 ILC2 的增殖。此外，RXRγ 的表达阻止了 ILC2 对轻度刺激的反应，包括低剂量的 alarmins 细胞因子和机械皮肤损伤。因此，他们提出 RXRγ 表达及其介导的脂质代谢状态作为细胞内在的检查点，提供了小肠中 ILC2 激活的阈值。
来源：Immunity
在这项研究中，他们通过分析 SI ILC2 在不同细胞因子刺激下的转录组动力学，他们发现 RXRγ 在 SI ILC2 稳定状态下高表达，但是可被 alarmin 细胞因子快速抑制。RXRγ 的遗传干扰不会影响 ILC2 在稳态下的发育。然而，在 IL-25 和寄生虫感染的刺激下，RXRγ 缺乏显著增加了 SI 中 ILC2 的数量和增殖。
来源：Immunity
接下来，在对 SI ILC2 中 RXRγ 结合位点的全基因组分布的综合分析显示，RXRγ 促进其参与细胞内胆固醇外泄的靶基因的表达，这与气道炎症中致病的 ILC2s 的驱动有关。同时，缺乏 RXRγ 的 SI ILC2 使得储存在脂滴中的脂质丰富度升高。
来源：Immunity
最后，他们发现 RXRγ 的表达减弱了 SI ILC2 对低剂量 alarmin 细胞因子的反应，并保护了宿主免受机械皮肤损伤引起的肥大细胞增多。
来源：Immunity
总的来说，该研究结果表明，虽然 RXRγ 的表达及其介导的基因组状态抑制了 SI ILC2 对轻度刺激的反应，从而防止了过敏性炎症，但它的快速下调促进了 ILC2 对 2 型免疫的反应，以对抗严重的威胁，如 SI 中的寄生虫。
此外，他们的研究还提供了转录因子衍生的转录通路的证据，该通路设定了 ILC2 激活的阈值，并选择性地限制了 SI 中 ILC2 的炎症反应。RXRγ 基因缺失不影响 SI 中 ILC2 的发育，但在不同 alarmins 激活后促进了 SI 中 ILC2 的增殖和促炎功能，这表明 RXRγ 在调节 ILC2 的炎症而非稳态条件中的作用有明显的区别。他们的研究还表明，RXRγ 的表达在 SI ILC2 中起着细胞内在分子检查点的作用，以防止不必要的病理 2 型炎症反应。
来源：Immunity
总之，这项发表在 Immunity 的研究结果表明，类视黄醇 X 受体 γ（RXRγ）表达及其介导的脂质代谢状态作为细胞内在的检查点，决定了小肠中 ILC2 的应答阈值。
参考文献：
1. Li et al., Neuromedin U programs eosinophils to promote mucosal immunity of the small intestine, Science (2023).
2. Zang et al., Retinoid X receptor gamma dictates the activation threshold of group 2 innate lymphoid cells and constrains type 2 inflammation in the small intestine, Immunity (2023).
3. Gause, W.C., Rothlin, C., and Loke, P. (2020). Heterogeneity in the initiation, development and function of type 2 immunity. Nat. Rev. Immunol.
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