▲ 第一作者：Jun-Ping Yue
通讯作者：叶剑衡，余达刚
通讯单位：四川大学
DOI：
10.1038/s41929-023-01029-9
01
研究背景
将二氧化碳转化为有价值的化学品对于可持续发展具有巨大的推动作用。在现有的各种方法中，烯烃与二氧化碳的双官能团化羧化反应是一种非常有效的方法，有助于快速合成复杂的羧酸及其衍生物。然而，现有的系统仅限于单催化策略和几种特定的反应类型。
02
研究问题
本研究报告了一种实现烯烃与 CO2 氨基羧化的协同策略，为获得有价值的 β-氨基酸提供了高效实用的合成途径。双酚作为光催化剂在光氧化催化中的关键作用得到了证实，它能使烯烃单电子活化，生成自由基阴离子中间体。这一策略的显著特点在于将光催化和铜催化有效地结合在一起，在氧化还原中性条件下实现了烯自由基阴离子罕见的正交双官能化。此外，该策略具有条件温和、选择性高且独特、官能团耐受性好、产物衍生容易、通用性强等特点，可实现烯烃的氢胺化反应。
图1|烯烃与 CO2 的 1,2-二官能团化羧化策略
要点：
1.利用可再生资源作为可持续发展的一个关键组成部分已引起人们的关注。二氧化碳（CO2）是一种理想的可再生原料，具有丰富、易于获得和无毒等优点。因此，将二氧化碳转化为高附加值化学品具有很大的吸引力。二氧化碳羧化仍是这一领域中将二氧化碳升级为有价值的羧酸的最重要课题之一。在这一领域，用 CO2 对容易获得的烯烃进行二官能化羧基化反应是构建高官能度羧酸的最有效方法之一。迄今为止，许多烯烃与 CO2 的双官能化羧基反应都是通过光催化、过渡金属催化和电化学方法实现的（图 1a）。
2.然而，这些催化反应主要局限于单催化策略。虽然 β 选择性羧化反应为获得有价值的羧酸提供了非常重要的途径（图 1b），但与α 选择性羧化反应相比，它更具挑战性，也更不容易获得，而α 选择性羧化反应通常是通过形成稳定的有机金属物种和碳离子来实现的。虽然烯自由基阴离子而不是 CO2 自由基阴离子（CO2--）的化学反应具有进行 β 选择性羧化的潜力，但这方面的研究较少，而且存在使用牺牲电极或超计量还原剂的缺点。因此，本研究开发烯烃与 CO2 的双官能团化羧化的一般策略，特别是以β选择性和氧化还原经济的方式进行羧化，是一个非常有价值的目标。
3.针对目前烯烃双官能团化羧基化策略的局限性，本研究认为协同催化可以开启以前无法实现的与 CO2 的转化。本研究假设，通过光催化单电子转移 (SET) 还原烯烃生成烯自由基阴离子物种，从而实现烯烃与 CO2 的 β 选择性羧基化，随后过渡金属催化的官能化将为烯烃和 CO2 的转化提供一个反应平台（图 1c）。
图2|筛选反应条件
要点：
1.为了验证本研究的假设，首先研究了 4-乙烯基-1,1′-联苯（1a）与对甲苯胺（2a）和 1 atm CO2 的氨基羧化反应（图 2）。如前所述，确定过渡金属催化剂和光催化剂的合适组合是成功的关键。本研究认为铜催化剂可能是实现该方案的先驱，因为铜介导的交叉偶联反应是 C-N 键形成平台的先决条件。尽管大多数常用光催化剂无法在氧化还原中性条件下引发烯烃的 SET 还原反应，但本研究注意到有一些报道称：利用光激发的闭壳苯酚盐作为强光还原剂可引发策略性成键反应。经过系统研究，本研究发现以 CuCl 为金属催化剂，ArOH-1 为光催化剂，分子筛（MS）和 KOtBu 在 N,N-二甲基乙酰胺（DMAc）中，在 60℃的蓝光照射下，可以获得所需的β-AA 3aa，收率为 35%（图 2）。
2.本研究进一步关注了其他已知的苯酚光催化剂，它们都能生成所需的产物，但效率较低（图 2，第 2 和 3行）。通过对苯酚光催化剂的广泛筛选，本研究发现二萘酚 ArOH-4 是一种更有效的光催化剂，能以 67% 的产率生成 3aa。对二萘酚骨架的进一步改造表明，ArOH-7（带有大块取代基）是这一反应的最佳催化剂，可产生 84% 的 3aa 分离产率。
3.本研究还测试了其他种类的光催化剂，但结果更糟，这表明 ArOH-7 作为光催化剂在这种双重催化中的独特性能。在催化剂负载量降低的情况下进行的反应仍然可以得到产率为 77% 的 3aa），而在使用 2.5 当量对甲苯胺的情况下进行的反应得到的 3aa 产率要低得多。使用其他反应参数，包括碱、铜催化剂和溶剂，得到的产率也较低。对照实验证实了 CuCl、苯酚、KOtBu、CO2 和可见光在这一转化过程中的重要作用（图 2）。
图3|胺的底物范围
要点：
1.有了最佳反应条件，首先研究了氮亲核物的反应范围（图 3）。本研究欣喜地发现，苯胺的电子效应对其反应活性没有显著影响。芳香环上带有电子中性基团、电子吸附基团或电子捐赠基团的苯胺都具有很高的反应活性。此外，苯环上的取代基可以位于对位（3aa-3am）、偏位（3an-3ar）和正位（3as 和 3at）。该方法可容纳多种官能团，包括醚（3ad、3ae、3aj、3aq 和 3ar）、氟（3af、3an 和 3as）、氯（3ag 和 3ao）、溴（3ah）、三氟甲基（3ai 和 3ap）、硫醚（3ak）、腈（3al）和酰胺（3am）。
图4|烯烃的底物范围
要点：
1.本研究随后关注了烯烃的底物范围。如图 4 所示，一系列具有对位、偏位和正位取代基的苯乙烯都能顺利进行氨基羧化反应，以中等至良好的产率得到所需的β-AAs 3ba-3sa。值得注意的是，包括碳-卤键（3ja、3ka 和 3pa）、酯（3da 和 3ma）、叔丁氧羰基（3ga）和醇（3ha）在内的活性官能团在这一反应中都有很好的耐受性，因此可以进行下游化学反应。
2.值得注意的是，未活化的烯烃和炔烃分子在该反应中均不受影响。二取代和三取代的乙烯基烯烃也成功地转化成了所需的产物 3va-3xa。含有萘（1t 和 1u）、芴（1z）和杂环（如二氟苯并二恶唑（1y）、咔唑（1ab）、吲哚（1ac）和苯并噻吩（1ad））的底物都能以中等到良好的产率得到相应的 β-AAs。
3.除了单取代烯烃外，本研究还测试了 1,2- 和 1,1- 二取代烯烃，以得到产物 3aea-3aha。受到这些结果的鼓舞，本研究将注意力转向了更具挑战性的底物。与使用过渡金属催化的脱氟反应来制备一氟烯烃相比，这种稳健的方案能够高效地对二氟烯烃进行氨基羧化，从而方便地制备出 β-氨基-α,α-二氟羧酸（3ai 和 3aj）。
图5|机理研究
要点：
1.为了更深入地了解这一反应，进行了机理研究。首先研究了反应组分及其混合物的紫外可见光谱（UV-Vis）。如图 5a 所示，与 KOtBu 混合后，ArOH-7（ArO-）的去质子化阴离子在可见光区域出现红移吸收。将 ArO- 和 1a 溶于 DMAc 时，既没有观察到明显的颜色变化，也没有观察到新的紫外可见吸收带。因此，该系统不太可能涉及电子供体-受体复合物的形成。
2. Stern–Volmer分析表明，乙烯基芳烃衍生物可以淬灭 ArO-*，其中电子更缺乏的底物的荧光淬灭效率更高（图 5b）。如图 5c 所示，在以 TEMPOH 为添加剂的 N2 气氛下，烯基自由基阴离子中间体可被 CH3OH 和 (CH2O)n 捕获，从而得到相应的氢氧根化产物 6 和羧基化产物 7。此外，在 CO2 气氛下用 TEMPOH 进行对照实验时，也观察到了竞争性氢氧基化和烯基 C-H 羧化（图 5d，顶部）。本研究推测，烯基 C-H 羧化产物 8 的形成可能源于氧羧化中间体的消除。不出所料，在测试 gem-difluoroalkene 1ai 时，由于避免了消除过程，因此得到了氧羧化产物 9（图 5d，下部）。值得注意的是，上述结果验证了 ArOH-7 作为光催化剂的作用，更重要的是，显示了其在有机合成中的巨大应用潜力。
3.此外，2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基（TEMPO）可以完全抑制氨基羧化反应，因为通过高分辨质谱分析（HRMS）可以观察到两种可能的 TEMPO 加合物 10 和 11（图 5e），这与自由基型氨基羧化过程的性质一致。图 5f 中的对照实验排除了对甲苯胺与肉桂酸（12）发生杂-迈克尔加成反应的可能途径。
图6|该策略的综合应用和通用性
要点：
1.为了进一步证明这种方法的潜在应用价值，本研究进行了一次放大反应，其中使用了 5 mmol 的 1a。反应顺利进行，生成了 3ae，收率为 52%（图 6a）。本研究还对产物 3ae 进行了多种转化反应（图 6b），包括还原反应和甲酯化反应，这两种反应的产率都很高。此外，β-氨基酯 14 还能发生分子内缩合反应，生成具有药物分子特有的 β-内酰胺结构的产物 15。通过硝酸铈（IV）铵的氧化作用，14 中的 4-甲氧基苯基（PMP）基团可以很容易地去除，形成 β-氨基酯 16。出人意料的是，在 N2 气氛下使用 CH3OH 作为添加剂，还得到了氢化产物 17-19（图 6c），这进一步证明了这一策略的潜在应用价值。
03
结语
本研究在此报告了一种金属氧化还原策略，该策略可使烯烃与 CO2 发生氨基羧化反应。利用容易获得的烯、胺和 CO2，本研究在氧化还原中性条件下以独特的高选择性生产出了一系列有价值的 β-AA 衍生物。值得注意的是，本研究发现了一种具有强还原性的二萘酚衍生光敏剂，它与铜催化剂协同作用，可对研究较少的烯基阴离子中间体进行正交双官能化。目前，本研究团队正在研究这种协同催化作用在二氧化碳转化和烯烃官能化方面的其他应用。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41929-023-01029-9
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