STTT | 中山大学徐瑞华等团队揭示免疫化疗治疗人​EB病毒相关胃癌的动态肿瘤免疫环境

EB病毒(EBV)相关胃癌(GC)表现出有趣的免疫治疗反应。然而，EBV压印肿瘤免疫和治疗反应的细胞基础仍不明确。

2023年9月21日，中山大学徐瑞华及澳门大学张海燕共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=39）在线发表题为“Dynamic single-cell mapping unveils Epstein-Barr virus-imprinted T-cell exhaustion and on-treatment response”的研究论文，该研究通过纵向scRNA-seq和配对scTCR/BCR-seq精细表征了免疫化疗治疗人EBV (+) GC的动态肿瘤免疫环境。EBV (+) GC表现出炎症免疫表型，T细胞和B细胞浸润增加。免疫化疗触发效应T细胞的克隆复活和重新激活，这一步决定了治疗反应。通常，抗原特异性ISG-15+CD8+ T细胞群在EBV (+) GC患者中高度富集，这代表了一种短暂的衰竭状态。

重要的是，基线肿瘤内ISG-15+CD8+ T细胞预测GC患者的免疫治疗反应性。治疗后可以发现先前存在的ISG-15+CD8+ T细胞重新出现的克隆型，这在应答性EBV(+)肿瘤中产生表达CXCL13的效应群。然而，LAG-3滞留可能使ISG-15+CD8+ T细胞在无应答性EBV(+)肿瘤中进入终末衰竭状态。因此，抗LAG-3治疗可有效减轻难治性EBV (+) GC患者的肿瘤负担。

胃癌(GC)仍然是导致癌症相关死亡的主要原因，在全球范围内，特别是在东亚地区具有很高的患病率。在过去的十年中，免疫检查点抑制剂(ICIs)的引入带来了各种类型癌症治疗方法的重大转变。然而，PD-1/PD-L1通路阻断作为单一疗法仅在约10%的胃癌(GC)患者中观察到临床有效性。在未接受治疗的晚期胃癌(GC)患者中，与单独化疗相比，在化疗中加入抗PD-1/ PD-L1抗体显示出更好的疗效。因此，这一组合被提议作为胃癌患者的新标准一线治疗。尽管有这些有希望的临床进展，但只有一小部分胃癌患者可能从免疫化疗中获得持久的益处。因此，仍然迫切需要确定预测临床反应的生物标志物。在这方面，EBV阳性目前正在进行评估，似乎有希望。

EBV (+) GC是癌症基因组图谱(TCGA)研究网络发现的一个独特的亚群。2018年，Panda等人首次发表了一例难治性EBV (+) GC病例在抗 PD-L1治疗后获得了部分缓解(PR)另一项研究表明，在接受PD-1抑制剂治疗的EBV阳性胃癌患者中，客观缓解率(ORR)为100%。越来越多的数据，表明EBV (+) GC对PD-1抑制剂的ORR为~25%，比EBV (-) GC高。尽管在了解EBV (+) GC的临床特征方面取得了重大进展，但关于病毒-宿主免疫相互作用及其独特特征的重要问题仍然存在。根据最近的一项研究，有人提出EB病毒感染可以触发T细胞对异常抗原的反应现有的对病原体的免疫可以影响身体对药物的反应，包括过敏反应的发展为了理解EBV (+) GC对免疫治疗的超敏反应，理解所涉及的特异性免疫反应至关重要。

机理模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

最近单细胞RNA测序(scRNAseq)在肿瘤微环境研究中的应用为浸润肿瘤的免疫细胞的生物学提供了有价值的见解此外，破译浸润T/B细胞的精确TCR/BCR克隆型增强了人们对适应性免疫反应的理解，并为确定潜在的治疗靶点提供了有价值的见解。在这项研究中，作者使用scRNA-seq和单细胞TCR/BCR测序技术，表征了EBV(+)和EBV (-) GC患者在免疫化疗前后的动态肿瘤免疫环境。通过研究免疫化疗耐药和敏感性的潜在机制，可以发现对治疗有反应的特定免疫细胞亚型。该研究描述了EBV压印治疗T细胞免疫在GC中的独特含义，这可以用于优化精确免疫治疗的合理设计。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01622-1

转自：“iNature”微信公众号

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