Cell Discov | 北京大学吴楠/詹启敏通过空间转录组学描述了肺腺癌进展的分子特征和细胞可塑性

在肺腺癌(LUAD)的肿瘤组织中，惰性(鳞状)和侵袭性(微乳头状、实性和低分化腺泡)组织学亚型经常共存，但不同亚型的相关分子特征及其转变仍然难以捉摸。

2023年9月19日，北京大学吴楠及詹启敏共同通讯在Cell Discovery （IF=34）在线发表题为“Spatial transcriptomics delineates molecular features and cellular plasticity in lung adenocarcinoma progression”的研究论文，该研究结合空间转录组学和多重免疫组织化学阐明了LUAD不同组织学亚型的分子特征和细胞可塑性。

该研究描述了决定亚型进展的转录重编程和动态细胞信号，特别是缺氧诱导的调节网络。不同的组织学亚型在去分化状态下表现出异质性。此外，研究结果表明，巨噬细胞是LUAD中最丰富的细胞类型，并且鉴定出不同的肿瘤相关巨噬细胞亚群，每种组织学亚型都是独特的，这可能有助于免疫抑制微环境。该研究提供了驱动LUAD亚型进展的分子图谱的系统景观，并展示了侵袭性肺腺癌潜在的新治疗策略和靶点。

肿瘤进展的特点是肿瘤细胞的动态分子和表型变化，称为细胞可塑性，并与伴随治疗抵抗和不良临床结果的去分化状态相关。内在和外在因素，如遗传改变、表观遗传修饰、转录变化和治疗诱导的选择压力塑造了癌细胞的可塑性，因此促进了肿瘤间和肿瘤内的异质性。细胞命运转变，包括上皮-间充质转化(EMT)和间充质-上皮转化(MET)，是细胞重编程和肿瘤转移过程中多方面的基础过程。细胞可塑性通常与低分化表型有关，这可以通过转录因子和调节细胞极性、粘附性和运动性的microRNAs介导。

肺腺癌(LUAD)是最常见和最致命的恶性肿瘤之一，其显著特征是组织学异质性，以及细胞和分子异质性。多种组织学亚型常在肿瘤块中共存。其中一些亚型(微乳头状、实状和复杂腺状)具有高度侵袭性，但其他亚型(鳞状)表现为惰性生长。尽管已经证明了LUAD中广泛的遗传和表观遗传异质性，在LUAD进展过程中促进组织学亚型转变的分子特征和生物相互作用仍然难以捉摸。

Bulk RNA-seq使组织环境均质化，并产生给定组织中不同类型细胞(如上皮细胞、内皮细胞、基质细胞和免疫细胞)的平均表达谱。单细胞RNA测序(scRNA-seq)的出现促进了单细胞分辨率下转录异质性的全面分析，并允许解码肿瘤微环境(TME)中的细胞间信号网络。此外，肿瘤浸润淋巴细胞的综合表征揭示了非小细胞肺癌中T细胞功能状态的动态变化。然而，在scRNA-seq分析中缺乏单个细胞的空间定位信息，从而阻碍了对原位细胞间通信以及协调发育和组织稳态的空间生态位的更深入理解。解码亚型特异性肿瘤进展的分子基础对治疗意义至关重要，但在很大程度上尚未对LUAD进行探索。

LUAD亚型进展和去分化状态下的转录重编程和动态细胞信号传导示意图（图源自Cell Discovery ）

空间分辨转录组学的最新进展，包括原位杂交和空间条形码，可以通过绘制整个组织切片的无偏转录组图来弥补scRNA-seq的局限性。此外，多重免疫组织化学/免疫荧光(mIHC/IF)技术，如显色、金属基、荧光基、DNA条形码基平台，也为通过同时检测组织切片中的多种标记来研究不同细胞的空间分布提供了新的选择。

该研究通过应用空间转录组学(ST)和mIHC对原发性侵袭性LUAD，作者阐明了分子特征和TME驱动癌症亚型进展。研究了空间细胞组成、细胞信号异质性、去分化状态和免疫景观，特别是巨噬细胞从惰性到侵袭性组织学亚型的空间异质性。总的来说，该研究描述了亚型进展过程中的动态生物学过程和去分化状态。空间分辨的分子图谱提供了肿瘤进展过程中癌细胞和TME位置背景的详细和无偏图，使人们能够直接检查亚型进展下细胞去分化状态的分子特征和异质性，从而为治疗方案提供潜在的新见解。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00591-7

转自：“iNature”微信公众号

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