预防CAR-T诱导的细胞因子释放综合征研究获进展

近日，中国科学院国家纳米科学中心梁兴杰课题组、吴雁课题组合作，在预防嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）诱导的细胞因子释放综合征方面取得进展。相关研究成果以Suppression of cytokine release syndrome during CAR-T-cell therapy via a subcutaneously injected interleukin-6-adsorbing hydrogel为题，在线发表在《自然-生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）上。

CAR-T免疫疗法已在治疗恶性血液瘤尤其是B细胞淋巴瘤等展现出优势。然而，CAR-T细胞在杀伤肿瘤的同时，也会刺激免疫细胞尤其是巨噬细胞释放大量的炎症因子。这些大量释放的炎症因子会导致一系列威胁生命的症状，包括高烧、低血压、体重衰减、血管渗漏、器官衰竭，严重时会直接导致病人死亡。这些和CAR-T相关的症状统称为细胞因子释放综合征（CRS）。   

尽管CAR-T细胞诱导的CRS为高概率事件。而CRS本身没有特异性的生理指标进行诊断，因而较难精准地提前评估CRS是否发生、什么时候发生，以及严重程度。当前的医疗措施通常在CRS出现之后进行干预。尽管这可以在一定程度上缓解或者抑制相关的症状，但一些已发生的症状如血管渗漏会对病人造成不可逆的损伤。

尽管美国食品与药品监督管理局已批准白介素6（IL-6）阻断抗体用于治疗CAR-T诱导的细胞因子释放综合征，但这些单克隆抗体仍面临着一些严重的问题，如系统毒性、发挥效应的时间短等。同时，由于在正常条件下IL-6分子本身在维持着一些重要的生理功能如促进B细胞增殖等。因此，提前或者在CRS没有发生的时候注射阻断抗体，会对正常条件下的IL-6浓度和相关功能产生一定影响。

基于疾病特点和目前的用药问题，梁兴杰团队与吴雁团队提出“细胞因子海绵”策略，用于预防CAR-T细胞诱导的细胞因子释放综合征。本研究将IL-6抗体化学连接在温敏水凝胶上。科研人员在CAR-T细胞回输前，将IL-6抗体-水凝胶偶联物（细胞因子海绵）注射到皮下。当CAR-T细胞诱导产生炎症因子风暴时，注射的细胞因子海绵能够实时可控地吸附炎症因子IL-6，来预防和抑制CRS相关的症状。

控制水凝胶中抗体的比例，皮下注射的细胞因子海绵不会对正常条件的IL-6浓度产生影响。只有当IL-6浓度开始升高时或者高于正常值时，细胞因子海绵才会实时地吸附炎症因子IL-6。这种响应性地吸附特性不仅绕开了复杂的疾病评估过程，而且转变了CRS管理的策略，即从传统的抗体阻断缓解到有效地预防抑制。

该团队在多种模型上验证了“细胞因子海绵”对CRS的治疗效果（包括人源化的CRS模型）。“细胞因子海绵”有效地抑制了多种炎症因子的升高，缓解了CRS相关的症状，提高了肿瘤模型小鼠的生存率。同时，“细胞因子海绵”没有影响CAR-T细胞在体内的抗肿瘤效果，证明了其优异的安全性能。

国家纳米中心为本工作的第一完成单位。研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院等的支持。

来源：中国科学院国家纳米科学中心

转自：“中科院之声”微信公众号

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