Adv. Sci: 靶向LINC00668可作为治疗IBD相关血栓形成的一种新的分子治疗策略

导读

流行病学研究表明炎症性肠病(IBD)与血栓形成风险增加之间存在关联。然而，IBD如何影响血栓形成仍不清楚。目前的研究表明，在葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的IBD小鼠中，中性粒细胞胞外陷阱(NETs)的形成显著增加，这反过来又以Nets依赖的方式促进血栓的形成。此外，从IBD小鼠血浆中分离出的外泌体在体内可诱导动脉和静脉血栓形成。重要的是，致炎因子暴露的肠上皮细胞(炎症的IECs)促进中性粒细胞通过其分泌的外泌体释放Net。RNA测序显示，LINC00668在炎症的IECS来源的外泌体中高度富含。在机制上，LINC00668通过与中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)以序列特异性的方式相互作用，促进中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)从胞浆颗粒移位到细胞核，从而诱导Net释放和血栓形成。重要的是，黄连素(BBR)通过抑制LINC00668与NE的相互作用来抑制NE的核转位和随后的NETs的形成，从而发挥其抗血栓作用。本研究提供了一种新的病理生物学机制，将IBD与血栓形成联系起来，通过外泌体介导网的形成。靶向LINC00668可作为治疗IBD相关血栓形成的一种新的分子治疗策略。

论文ID

题目：Exosomes-transferred LINC00668 Contributes to Thrombosis by Promoting NET s Formation in Inflammatory Bowel Disease

译名：外泌体转导LINC00668通过促进炎症性肠病网状S的形成促进血栓形成

期刊：Adv Sci

IF：15.1

发表时间：2023.8.17

通讯作者单位:河北医科大学

DOI号：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37590310/

主要内容

炎症性肠病(IBD)是一种反复发作的胃肠道疾病，分为克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。IBD可发生在任何年龄，其流行率仍然很高，并已逐渐从发达国家蔓延到发展中国家。越来越多的证据表明，炎症性肠病患者容易发生血栓，与普通人群相比，≈患者发生静脉血栓的风险增加了3-4倍。血栓形成扰乱动脉或静脉的正常血流，导致几种病理疾病，包括心肌梗死、缺血性中风、肺栓塞、深静脉血栓形成和冠状病毒病2019相关微血栓形成。全世界每四个人中就有一个死于血栓形成，血栓是全球疾病负担的主要贡献者。传统上对血栓形成的研究主要集中在血小板和血浆蛋白上，认为血栓是由血小板、纤维蛋白和红细胞相互作用形成的。在过去的十年中，中性粒细胞与血栓形成的关系逐渐被解开。特别是，中性粒细胞胞外陷阱(Nets)作为血栓形成中基于DNA的新成员的发现，极大地改变了我们对血栓形成的病理生理学的理解。尽管对S网形成的分子机制的了解越来越多，但对肠病与S网形成增加和血栓形成的关系却知之甚少。了解网状S的形成机制，对治疗炎症性肠病相关血栓形成具有重要意义。

在DSS诱导的结肠炎小鼠中，血栓形成增加与网状S形成有关

本研究的新发现包括：1)在DSS诱导的IBD小鼠中，Net的形成显著增加；2)IECS在炎症条件下释放的Exosome通过促进中性粒细胞释放Net而促进血栓的形成；3)IECS衍生的Exosome中高度丰富的LINC00668介导NE从细胞质颗粒到细胞核的移位，从而刺激组蛋白裂解和染色质解聚，导致Net的释放；4)BBR通过抑制LINC00668与NE的相互作用来抑制NE的核转位和随后的Net的形成，从而发挥其抗血栓作用。这些观察结果为外周小体介导的Net形成将IBD和血栓形成联系在一起提供了一个机制解释。

大量的临床研究表明IBD与血栓形成之间有很强的相关性，但对这一现象的基础研究却很少。虽然UC的特点是影响结肠粘膜层的炎症有限，而CD同时影响小肠和结肠，并往往有更多的全身炎症，但肠道的慢性炎症是UC和CD的共同特征。因此，阐明肠道慢性炎症促进IBD相关血栓形成的确切机制将为UC和CD相关血栓的预防和治疗提供潜在的治疗靶点。与DSS诱导的结肠炎在光化学损伤后增加小鼠小动脉血栓形成的发现一致，在IL-1β抗体治疗的小鼠和IL-1R(-/-)小鼠中这种血栓明显钝化，我们的数据再现了IBD诱导的肠系膜上动脉和下腔静脉血栓形成的临床表现，并伴有严重的炎症。对于将IBD相关血栓形成和炎症反应联系起来的介质，严等人。结果显示，注射IL-6的小鼠表现出小动脉血栓形成的加速，与DSS相似。Senchenkova等人的观察进一步证实了这一点。外源性IL-6对小鼠的血栓形成有剂量依赖性的促进作用。另一项研究表明，肿瘤坏死因子-α与结肠炎时发生的微血管血栓增强有关，肿瘤坏死因子-α和IL-1β的联合作用是结肠炎增强血栓反应的主要原因。

DSS诱导的IBD小鼠分泌到血浆中的外泌体促进血栓形成

Nets诱导血栓形成最早是由Fuchs等人发现的，他们观察到Nets在体外可以聚集和吸附大量的血小板，诱导富含红细胞的红血栓，并在狒狒的髂静脉血栓中发现了Nets的结构。此后，在人和动物的动、静脉血栓中都发现了大量的网状S。已经有很多证据表明，网友S与血栓形成有关。例如，网S促进凝血酶的形成，为血栓形成和生长提供支架。组成S网的组蛋白也有利于血栓形成。此外，网友S还可以通过触发内外凝血途径激活血小板，从而促进血栓形成。在这里，我们试图揭示IBD导致血浆中网状S形成增加的机制。考虑到IECS不与中性粒细胞直接接触，我们推测IECS释放的外泌体作为细胞间通讯的长距离信号的中介，可能在Net的形成中发挥作用。此前，大多数关于外泌体介导的血栓形成的研究都是探索直接与血液接触的血细胞和内皮细胞分泌的胞外小泡。其中，血小板来源的胞外小泡最受关注，因为其表面外化的磷脂酰丝氨酸(PS)促进凝血级联成分的组装，与促凝血剂蛋白组织因子(TF)一起促进血栓的形成。与IBD和血栓之间的联系不同，癌症和血栓之间的联系早在19世纪就建立起来了，并且得到了更深入的研究，许多研究人员发现，TF暴露在癌细胞分泌的细胞外小泡的表面。我们的研究重点是外泌体在IBD和血栓形成之间的桥梁作用。我们证实，中性粒细胞与混合处理的Caco-2细胞共同培养后产生了Net。值得注意的是，从Caco-2细胞分离纯化的外泌体也成功地诱导了中性粒细胞释放Net。这些提示炎症的IECS来源的外泌体是IBD中Net形成的原因。毫无疑问，外泌体作为致病因子的发现可能会对IBD的治疗产生积极的影响。本研究丰富了对外泌体介导血栓形成的分子机制的认识。

发炎的IECS来源的外泌体促进中性粒细胞释放Net。

总结

这项研究的一个主要局限性是我们在本研究中检测到的IBD患者数量较少。另一个局限性是，尽管我们已经证明BBR可以通过阻断LINC00668与NE的结合而有效地抑制Nets的释放和随后的血栓形成，但目前的研究尚未证实BBR对IBD患者Nets的形成和IBD相关的血栓形成具有有效的预防和治疗作用。这些问题将在未来的研究中得到解决。

原文链接

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37590310/

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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