背景：
细胞可因被其他细胞吞噬而死亡—这种细胞死亡形式被称为吞噬、细胞同类相食、程序性细胞移除和原发性吞噬。然而，这些都是由吞噬作用(简称“phagocytosis”)导致的细胞死亡的不同表现。被吞噬的细胞由于酸性吞噬溶酶体内的细胞毒性氧化剂、多肽和降解酶而死亡。细胞吞噬死亡是由梅契尼科夫在19世纪80年代发现的，但直到最近被忽视。现在已知它有助于线虫，果蝇和哺乳动物的发育细胞死亡，并且是针对病原体的先天和适应性免疫的核心。细胞吞噬死亡介导红细胞和其他白细胞的生理周转，使其成为哺乳动物体内最丰富的细胞死亡形式。对癌症的免疫也部分是由巨噬细胞吞噬癌细胞介导的，但癌细胞也可以吞噬宿主细胞和其他癌细胞以生存。最近的证据表明，神经变性和其他神经病理可介导应激神经元的小胶质吞噬。因此，尽管人们对吞噬作用导致的细胞死亡知之甚少，但它是最古老、最常见和最重要的细胞死亡形式之一。
简介：
2023年8月21日，来自英国剑桥大学生物化学系的Guy C Brown教授课题组在Nat Rev Immunol（IF: 100.3）杂志上发表题为“Cell death by phagocytosis”的文章[1]。
主要结果：
吞噬作用与其他形式细胞死亡的关系。
吞噬作用导致的细胞死亡—即活细胞的吞噬，导致其死亡—应与死亡或垂死细胞的吞噬区分开来，例如，凋亡细胞的吞噬(称为efferocytosis)，其中吞噬作用不会导致细胞死亡，而是清除细胞，因此有时被称为“继发性吞噬”。原发性吞噬与吞噬作用导致的细胞死亡是一样的，即靶细胞被另一个细胞吞噬而死亡。“细胞内吞死亡”是指一个细胞因内吞而侵入另一个细胞而死亡。内吞通常发生在肿瘤细胞或上皮细胞侵入邻近细胞，随后细胞脱离细胞外基质。内吞性细胞死亡和efferocytosis可以与吞噬作用引起的细胞死亡区分开来，因为在后一种情况下，抑制吞噬可以防止细胞死亡。
“程序性细胞清除”指的是对死亡细胞和活细胞的吞噬，因此包括吞噬作用和吞噬作用导致的细胞死亡。这个概念关注的是细胞的移除，而不是细胞如何死亡。类似地，“细胞食人”指的是细胞吃掉其他细胞，这些细胞可能是死的，也可能是活的，而被吞噬的细胞可能在吞噬的细胞内存活。细胞吞噬这个术语主要用来指癌细胞吞噬其他癌细胞，但也用来指癌细胞吞噬活的、未转化的宿主细胞。当被吞噬的细胞被生吞并随后因吞噬作用而死亡时，这相当于吞噬作用导致的细胞死亡。
吞噬作用的机制。
吞噬细胞如何识别目标。
吞噬细胞通过其表面的特殊受体识别吞噬目标。这些受体识别目标细胞上的非自体分子模式、吞噬信号或调理素，然后诱导这些目标的吞噬。动物细胞对病原体的吞噬主要是通过清道夫受体发生的，清道夫受体是一个由大约26个受体组成的多样化家族，它们能识别病原体或宿主细胞上广泛存在的多阴离子配体。在靶细胞上直接识别eat-me信号磷脂酰丝氨酸的吞噬受体可能包括T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域1 (TIM1)、TIM4、稳定蛋白2、脑特异性血管生成抑制剂1 (BAI1)和髓细胞上表达的触发受体2 (TREM2)。然而，需要注意的是，除了TIM4外，这些受体与phatidylserine结合介导细胞吞噬的证据相对较弱。
靶细胞如何诱导或阻止吞噬作用。
细胞可以通过释放“找我”信号、暴露“吃我”信号、结合调理素和去除“不吃我”信号来诱导吞噬细胞吞噬自己。“找我”信号是靶细胞释放的趋化分子，在吞噬作用之前将吞噬细胞吸引到靶细胞。它们包括补体成分C3a和C5a，甲酰基肽，CX3C趋化因子配体1 (CX3CL1;也称为fractalkine)，CXC趋化因子配体8 (CXCL8;也称为IL-8)，鞘氨醇-1-磷酸和核苷酸ATP, ADP, UTP和UDP -这些介质共同激活吞噬细胞上的各种趋化受体。
被吞噬的细胞是如何死亡的?
在吞噬作用后细胞如何死亡方面，根据所涉及的吞噬细胞或靶细胞的类型，存在一些机制差异。然而，它们有惊人的相似之处，例如，变形虫如何杀死被吞噬的细菌和哺乳动物的巨噬体如何做同样的事情。在大多数情况下，被吞噬细胞的死亡是由以下至少一种机制引起的:NADPH氧化酶产生的氧化剂使细胞膜通透;吞噬细胞囊泡传递的细胞毒肽;或者是由吞噬细胞溶酶体传递的酶，在吞噬酶体酸化的过程中降解被吞噬的细胞。NADPH氧化酶在吞噬后数秒内被激活，并在1-2分钟内使被吞噬的细胞膜通透。NADPH氧化酶产生超氧化物和衍生物氧化剂:过氧化氢(如果存在超氧化物歧化酶)，过氧亚硝酸盐(如果存在一氧化氮)，羟基自由基(如果存在铁)和次氯酸盐(如果存在髓过氧化物酶)-它们都可以过氧化膜脂，使膜通透。在某些情况下，来自囊泡或颗粒的细胞毒性肽可能有助于渗透膜。溶酶体与吞噬体融合释放蛋白酶、糖水解酶和脂肪酶，这些酶降解被吞噬的细胞，但如果NADPH氧化酶还没有渗透细胞，也可以渗透细胞。由H+-ATP酶和NADPH氧化酶驱动的吞噬溶酶体酸化至pH 4激活消化酶，但也可能直接有助于杀死靶细胞。
吞噬作用的生物学作用。
发育和干细胞调控。
在秀丽隐杆线虫的发育过程中，吞噬作用是各种细胞程序性死亡所必需的。在果蝇卵巢的卵发生过程中，卵泡细胞的吞噬机制对于种系来源的哺育细胞的死亡和移除是必不可少的。此外，在果蝇睾丸中，囊肿细胞通过吞噬作用去除多余的祖生殖细胞，介导吞噬作用的囊肿细胞基因失活可防止祖生殖细胞死亡。
红细胞和中性粒细胞的周转。
红细胞是哺乳动物体内最丰富的细胞(占人类所有宿主细胞的25%)，它们在人类中每120天更新一次，导致人类每秒有200万个红细胞死亡，这是所有细胞类型中最高的。红细胞周转和生理性死亡是通过脾脏、肝脏和骨髓中的巨噬细胞吞噬“衰老”红细胞而发生的。这种衰老红细胞的吞噬被称为“红细胞吞噬”，据报道，衰老红细胞暴露于磷脂酰丝氨酸和半乳糖残基，CD47和唾液化改变，以及补体和抗体与红细胞结合增加是介导红细胞吞噬的。
吞噬作用引起的免疫。
嗜中性粒细胞和巨噬细胞介导的活细菌吞噬作用杀死细菌，是动物对细菌感染免疫的主要机制。这种吞噬作用可以由清道夫受体结合病原体相关分子模式(PAMPs)驱动，包括细菌上的脂多糖(LPS)。与细菌(或其他病原体)结合并导致补体调理素沉积的补体成分也会驱动吞噬作用。与这些先天免疫过程相反，吞噬介导的适应性免疫发生在特异性病原体抗体被诱导并与病原体结合，通过Fc受体刺激吞噬，或通过经典途径诱导补体调理—在这种情况下称为抗体依赖性细胞吞噬。由于抗体与癌细胞结合并诱导其吞噬，癌细胞和其他病原体也会死亡。然而，需要注意的是，宿主吞噬细胞对病原体的吞噬并不总是有益的，正如结核分枝杆菌的巨噬细胞吞噬所表明的那样，这是巨噬细胞感染所必需的，并导致肺结核中所见的随后的肺部病理。
癌症。
癌细胞可以被巨噬细胞吞噬，导致癌细胞死亡，这似乎是癌症免疫的一个重要机制。癌细胞可以被吞噬细胞识别，通过结合特异性抗体的新抗原或先天信号，其中可能包括暴露于进食信号磷脂酰丝氨酸或钙网蛋白。钙调蛋白和其他调理素可能与癌细胞表面改变的糖链结合。巨噬细胞或树突状细胞对暴露钙调蛋白的癌细胞的吞噬作用促进抗原呈递，从而对癌症产生适应性反应。与癌细胞抗原结合的抗体可以诱导巨噬细胞吞噬活的癌细胞，通过阻断吞噬作用阻止癌细胞的死亡和清除。
癌细胞可以被巨噬细胞吞噬，导致癌细胞死亡，这似乎是癌症免疫的一个重要机制。癌细胞可以被吞噬细胞识别，通过结合特异性抗体的新抗原或先天信号，其中可能包括暴露于进食信号磷脂酰丝氨酸或钙网蛋白。钙调蛋白和其他调理素可能与癌细胞表面改变的糖链结合。巨噬细胞或树突状细胞对暴露钙调蛋白的癌细胞的吞噬作用促进抗原呈递，从而对癌症产生适应性反应。与癌细胞抗原结合的抗体可以诱导巨噬细胞吞噬活的癌细胞，通过阻断吞噬作用阻止癌细胞的死亡和清除。
为了阻止巨噬细胞吞噬癌细胞，许多癌症过度表达CD47，其通过与巨噬细胞上的SIRPα结合抑制吞噬。使用抗CD47或SIRPα的抗体阻断这一途径可以诱导这些癌症的清除，并可能代表一种新的治疗选择。在某些癌症中，CD24或MHC I类分子等其他“不吃我”信号的表达可以抑制癌细胞的吞噬，在小鼠模型中，靶向这些途径也可以促进癌症清除
神经病学。
神经元的死亡机制多种多样，包括小胶质细胞吞噬-吞噬活神经元。小胶质细胞吞噬应激、损伤或过量的神经元，导致神经元细胞死亡。然而，由于成人中发生的有限的神经发生，由神经元吞噬引起的细胞死亡具有潜在的破坏性。在中风、脑外伤、癫痫、视网膜疾病、帕金森病和阿尔茨海默病的动物模型中发现，阻断吞噬可以防止神经元丢失，这表明小胶质细胞吞噬活神经元可能导致神经系统疾病。
例如，细胞外淀粉样蛋白-β或tau的存在，或神经元中P301S的表达，诱导活神经元上phos-phatidyl丝氨酸的可逆暴露，并导致这些活神经元的小胶质吞噬;抑制吞噬作用可防止培养中的神经元细胞丢失和死亡。在体内，向小鼠脑内注射淀粉样蛋白β诱导神经元的小胶质吞噬，导致神经元的丢失和记忆受损，这在缺乏小胶质吞噬神经元所需的P2Y6受体的小鼠中得到预防。同样，小鼠神经元中人类P301S TAU的表达导致神经元和记忆的丧失，通过将这些小鼠与P2Y6受体敲除的小鼠杂交可以防止这种丧失。在LPS诱导的帕金森病模型中，敲除P2Y6受体还能防止黑质中多巴胺能神经元的丧失，并防止小鼠衰老引起的突触和记忆的丧失。
结论和展望：
细胞吞噬死亡是最古老、最常见和最重要的细胞死亡形式之一。有充分的证据表明，吞噬死亡有助于许多细胞类型的死亡精子、精子祖细胞、护理细胞、造血干细胞、少突胶质前体细胞、神经元前体细胞、神经元、光感受器细胞、细菌、癌细胞、猎物细胞、病毒感染细胞、寄生虫感染细胞、B细胞、T细胞、自然杀伤细胞、红细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞和衰老细胞只是研究过的一些细胞类型。我们目前对细胞吞噬死亡的机制、程度和意义的理解受到活体细胞吞噬成像、防止特定细胞吞噬和量化吞噬在健康或疾病中对细胞周转的贡献的方法的限制。后者的一种方法可能是短暂地诱导组织特异性标记物(如荧光蛋白)的表达，然后跟踪这些标记细胞的丢失率。这种方法可以与这些细胞中吞噬抑制剂的过表达以及跟踪标记细胞进入吞噬细胞的摄取相结合。解决这些现有的方法学问题，可以正确评估吞噬作用导致细胞死亡的真实程度和意义，并有助于将这一过程用于疾病治疗。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41577-023-00921-6
参考文献：
[1] Brown GC. Cell death by phagocytosis. Nat Rev Immunol. 2023 Aug 21. doi: 10.1038/s41577-023-00921-6. Epub ahead of print. PMID: 37604896.
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
