Cell Metabolism：破译衰老和肥胖症中代谢弹性的下降

原文题目：Deciphering the decline of metabolic elasticity in aging and obesity

通讯作者：Lei Sun

隶属单位：杜克-新加坡国立大学医学院

DOI：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.08.001

衰老是一个复杂的生物过程，其特征是身体机能的长期恶化。衰老过程的多因素性质 - 包括遗传，环境，饮食和生活方式的贡献 - 在逐渐演变，最终对营养环境的不适应代谢反应中结晶。这种与年龄相关的营养传感中断对健康和长寿的重要性反映在遗传或药理学操纵关键营养素传感途径的影响中，包括胰岛素/胰岛素生长因子（IGF），mTOR，AMPK和sirtuins下游的途径。

衰老的一个标志是代谢灵活性下降，这是指碳水化合物和脂肪酸之间根据其相对可用性的燃料利用效率低下。尽管代谢灵活性很好地描述了在进食状态之间过渡期间发生的离散生化调整，但它并没有说明更广泛的生理变化，这些变化可以保护代谢稳态免受日常生活的挑战。

图1：基因弹性与主要代谢途径有关

在现代社会中，营养匮乏通常是短暂的，并且通常会迅速恢复到营养丰富，需要身体相应地调整其代谢程序。有效重定向然后恢复代谢过程以响应临时压力的能力不能用现有的术语（如代谢灵活性）准确描述。在这里，研究人员引入“代谢弹性”来表示生物体对能量平衡紊乱做出反应并恢复其基线代谢稳态的能力。代谢弹性可能依赖于代谢相关基因表达中的潜在弹性。为了表征这种关系，研究人员开发了一个评分系统，该系统在随意禁食再喂养（AL-F-R）周期中整合了关键代谢器官的基因表达动力学，可恢复性和统计学意义。使用这个量规，研究人员发现与衰老相关的代谢和基因表达弹性下降。重要的是，研究人员发现PPARγ是脂肪组织中弹性基因的顶级转录调节因子。通过增强PPARγ活性来操纵基因表达弹性，导致喂养状态依赖性代谢健康的改善。为了拓宽代谢弹性概念，研究人员检查了饮食诱导的肥胖症的代谢弹性和基因弹性评分（GElaS），发现代谢和基因表达弹性的损伤与衰老相似。总之，研究人员的研究引入了代谢弹性作为评估代谢健康的有效手段，也是遏制衰老和肥胖代谢下降的可行策略。

研究人员开发了代谢弹性一词来描述动物在营养可用性发生变化时切换到适应性代谢状态的能力，然后在营养条件恢复正常时回到预先建立的状态。代谢弹性可能源于代谢相关基因表达的类似动态，研究人员称之为“基因”或“转录组弹性”。这些概念在衰老和肥胖的背景下尤其突出，因为研究人员在代谢和基因弹性方面发现了类似的年龄和肥胖相关损伤。研究人员还开发了一种使用GElaS量化基因弹性的系统。具有较高GElaS的基因在脂质和碳水化合物代谢的途径中高度富集，但它们的弹性随着年龄和肥胖而减弱。研究人员的研究结果与现有的、纯粹静态的衰老和肥胖转录组学研究形成鲜明对比，在这些研究中，这些代谢途径通常被主要的炎症途径所掩盖。总体而言，研究人员的研究为代谢生理学和基因表达改变提供了一个新的角度，以响应营养条件，并强调了抑制代谢功能障碍的弹性策略。

图2：非人灵长类食蟹猕猴的基因弹性

这项研究中最引人注目的发现之一是衰老和肥胖中基因弹性的普遍下降，这进一步提出了几点。首先，弹性下降可能是由于营养状态改变时进入适应性状态的能力受损和/或在营养状态恢复后未能恢复到预先建立的代谢状态。这些可能性中的每一种在多大程度上有助于衰老和肥胖期间的弹性降低，以及这些不同模式背后的机制，还有待进一步探索。其次，人们普遍认为，代谢灵活性 - 通过在碳水化合物和脂肪酸之间切换燃料利用来适应营养变化的能力 - 会随着衰老和肥胖而受损。

虽然代谢弹性受损和代谢不灵活描述了代谢变化的两个相关但不同的方面，但它们之间的因果关系目前尚不清楚。第三，许多关于衰老和肥胖期间转录组变化的早期研究 - 有些是相当大规模的

图3：衰老过程中基因弹性受损

对于涵盖广泛的细胞类型和老化时间点很有价值。不幸的是，大多数（如果不是全部）这些研究都集中在单一的代谢状态上，例如随意或禁食。不考虑喂养状态动态低估了衰老和肥胖代谢变化的复杂性，有利于对转录组改变的动态和弹性解释来代替传统的静态分析。

尽管GElaS通常与代谢弹性相关，但研究人员并不打算暗示组织特异性GElaS与全身代谢弹性之间存在直接的因果关系。GElaS描述了某些检查组织中转录组水平的变化。可以想象，基因弹性可能对代谢健康产生多效性作用。然而，基因弹性的变化可能不会直接转化为代谢弹性的改变，因为由不同的代谢参数传递的代谢弹性会受到全身和局部水平的各种因素的影响。此外，同一基因通常在不同器官中表现出不同的GElaS改变，因为它的表达调节可能受到不同细胞环境的严重影响。因此，在特定器官中特定基因的GElaS与代谢弹性的特定方面之间建立一般因果关系仍然具有挑战性。

图5：高脂肪饮食诱导的肥胖期间基因弹性受损

该研究工作提出了一个创新的概念 - 代谢弹性 - 来描述在环境波动期间维持能量稳态所需的代谢过程的动态性质。此外，研究人员还开发了GElaS来描述代谢弹性基础的基因表达的弹性。这些概念使研究人员能够揭示衰老和肥胖引起的生理和转录组学水平的弹性下降。研究人员预见到这种弹性概念，使用GElaS接近，扩展到衰老和肥胖以外的疾病，包括糖尿病，运动，癌症和许多其他疾病。研究人员希望所有这些条件都可以被重新构建为动态和弹性过程，而不仅仅是单一代谢状态或转变的快照。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.08.001

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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