Nature：裸鼹鼠Has2增加透明质酸可改善小鼠的健康寿命

原文题目：Increased hyaluronan by naked mole-rat Has2 improves healthspan in mice

通讯作者：Vera Gorbunova

隶属单位：罗切斯特大学生物系

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06463-0

裸鼹鼠是老鼠大小的啮齿动物，表现出非凡的寿命，最长寿命超过40年。裸鼹鼠免受多种年龄相关疾病的侵害。此前，研究人员已经在裸鼹鼠中发现了一种抗癌机制，称为早期接触抑制由丰富的HMM-HA介导。与小鼠和人体组织相比，裸鼹鼠组织对HMM-HA高度富集。

透明质酸是细胞外基质的非蛋白质成分，由N-乙酰基葡萄糖胺和葡萄糖醛酸的重复二糖链组成，影响组织的生物力学特性并与细胞受体相互作用。透明质酸的长度可以从低聚物到极长的形式高达数百万道尔顿，透明质酸的生物学功能取决于其分子量。低分子量 HA（LMM-HA） 与炎症、组织损伤和癌症转移有关，而HMM-HA改善组织稳态并显示抗炎和抗氧化特性。裸鼹鼠产生的HMM-HA（>6.1 MDa）具有独特的细胞保护特性。透明质酸含量由透明质酸合成和降解的平衡决定。Has2主要产生HMM-HA，在裸鼹鼠中表现出比小鼠和人类更高的表达。裸鼹鼠组织也显示出较低的透明质酸酶活性，导致HMM-HA的大量积累。与年龄相关的无菌性炎症已成为衰老和年龄相关疾病的重要驱动力。因此，HMM-HA的抗炎功能可能赋予抗衰老作用。为了测试HMM-HA的抗癌和潜在的抗衰老作用是否可以在裸鼹鼠以外的物种中重现，研究人员生成并表征了过表达裸鼹鼠Has2基因（NMR Has2小鼠）的小鼠模型。

丰富的高分子量透明质酸（HMM-HA）有助于抗癌性，并可能延长最长寿的啮齿动物裸鼹鼠的寿命。为了研究HMM-HA的益处是否可以转移到其他动物物种，研究人员生成了一种过表达裸鼹鼠透明质酸合酶2基因（nmrHas2）的转基因小鼠。NMRHas2小鼠显示几种组织中透明质酸水平增加，自发和诱发癌症的发生率降低，寿命延长，健康寿命改善。核磁共振Has2小鼠的转录组特征向长寿物种的转录组特征转移。

在NMRHas2小鼠中观察到的最显着的变化是多个组织的炎症减弱。HMM-HA通过多种途径减少炎症，包括对免疫细胞的直接免疫调节作用，保护免受氧化应激和改善衰老过程中的肠道屏障功能。这些有益作用是由HMM-HA赋予的，而不是NMRHas2基因特有的。这些发现表明，裸鼹鼠进化的长寿机制可以输出到其他物种，并为使用HMM-HA提高寿命和健康寿命开辟了新的途径。

该研究结果表明，由NMRHas2基因产生的HMM-HA通过改善与年龄相关的炎症来延长小鼠的寿命并改善其健康寿命。这是通过直接抑制免疫细胞产生促炎因子来实现的，并通过促进ISC的干性来防止与年龄相关的肠道屏障下降。这些发现表明，在裸鼹鼠等长寿物种中发现的进化适应可以输出并适应于有益于人类健康。此外，这些发现强调了HMM-HA用于治疗肠道和其他组织中与年龄相关的炎症。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06463-0

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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