Naturecommunications：出生后第一年肠道菌群成熟延迟是小儿过敏性疾病的标志

原文题目：Delayed gut microbiota maturation in the first year of life is a hallmark of pediatric allergic disease

通讯作者：Stuart E. Turvey

隶属单位：不列颠哥伦比亚大学卑诗省儿童医院儿科

DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-023-40336-4

过敏性疾病影响着全世界数亿儿童，并且患病率继续上升。这些上升的速度与社会和环境变化相吻合，这些变化对稳定定植的微生物及其分别构成研究人员微生物群和微生物组的集体基因产生了代际影响。新生微生物群在婴儿期建立，在到达更稳定的群落之前，其最初的扩张和波动对外部影响特别敏感。事实上，过敏性疾病的许多危险因素，包括分娩方式、饮食、城市生活和抗生素暴露，也会影响早期微生物群的成员和结构。虽然这种成熟过程通常与健康免疫耐受的发展相吻合，但在建立微生物群的同一时期，一些儿童可能会出现过敏致敏。考虑到外部风险因素、婴儿微生物组成熟和儿科免疫发育之间的关系，询问早期微生物组有可能增强旨在预防过敏性疾病发展的预测和治疗策略。

虽然它们通常作为不同的器官特异性临床诊断进行孤立研究，但哮喘、过敏性鼻炎（或花粉症）、食物过敏和特应性皮炎（或湿疹）可能具有许多常见的病因学机制，其特征是异常的 2 型炎症反应和 IgE 升高。为了支持他们共同的生物学起源，在幼儿中观察到了一系列可预测的这些疾病的发作，统称为过敏游行。鉴于这一证据，很难解开个体过敏性疾病的环境和生物学基础，同时研究所有这四种常见儿科过敏性疾病的集体方法越来越重要。以前针对多种疾病的研究已经注意到被诊断患有不同个体过敏性疾病的个体中常见的微生物组关联。这些研究为识别目前患有疾病的个体的共同重要微生物特征开创了强有力的先例。迄今为止，很少有研究关注婴儿微生物与多种不同过敏性疾病结局的关联，并且大多数研究缺乏CHILD队列的前瞻性纵向设计的能力。

在这项研究中，研究人员评估了在大型、深度表征的CHILD队列研究中诊断出的四种临床上不同的过敏性疾病。研究人员使用多组学方法来分析在计划为5个月和3岁的研究访问中收集的婴儿粪便。研究人员发现，与没有过敏致敏史的婴儿相比，每个1年的过敏诊断中都有延迟的婴儿微生物群成熟，并且这种微生物群成熟的延迟先于过敏性疾病的诊断。在每项诊断中也观察到这种损伤的功能影响，包括对粘液完整性的影响受损，氧化电位升高，二次发酵和丁酸盐产生减少，以及婴儿肠道内的生物胺增加。研究人员的研究结果确定了与多种临床上不同的过敏性疾病的发展相关的常见宿主微生物组机制。优先考虑预防策略和治疗干预，以在婴儿期改变这些宿主 - 微生物相互作用，可能对预防儿科过敏性疾病具有持久的益处，这些疾病通常持续一生。

尽管具有独特的器官特异性临床表现，但过敏性疾病之间的相互关系表明，共同的病理生理机制有助于其发展。事实上，虽然许多专注于个体过敏性疾病的研究已经确定了微生物群内的相关变化，但研究人员发现只有另一项研究采用了汇总方法。并且没有已发表的研究也调查了过敏致敏之前存在的微生物群特征。通过将广泛的纵向临床表型与生命前5年的专家医生临床评估相结合，研究人员能够识别过敏诊断之前存在的婴儿微生物组变化。此外，这种方法为研究人员提供了一个特征丰富的“健康对照”组，该组在1至5岁的三次单独访问中缺乏任何可检测到的过敏致敏迹象。通过这样做，研究人员能够证明，无论诊断如何，降低微生物群预测的年龄是未来过敏发展的标志，从而创造了对抗儿科过敏性疾病的焦点。

虽然以前的研究将微生物群成熟降低与早期特应性致敏和哮喘发展联系起来，研究人员的研究表明，这种成熟受损可能适用于所有儿科过敏诊断。研究人员报告的成熟改变趋势体现在后来患上过敏性疾病的参与者中细菌物种 A. hadrus、F. saccharivorans、E. hallii 和 B. wexlerae 的消耗，以及这些参与者中 E. lenta、C. innocuum、E. faecalis、E. colis 和 T. nexilis。耗尽的细菌种群是已知的短链脂肪酸（SCFA）生产者，特别是丁酸盐生产者A. hadrus，E. hallii和F. saccharivorans。和乙酸生产者B. wexlerae; SCFA是介导肠道内明确定义的宿主益处的代谢物。虽然与过敏性疾病本身没有显着关联，但研究人员报告了易过敏受试者中丁酸盐的消耗，以及哈德鲁斯和糖食镰刀菌各自相对丰度和丁酸盐浓度之间的显着关联。这加强了丁酸盐的产生及其对免疫细胞的影响是在生命早期发生最佳免疫调节的模式的假设。相比之下，富含易过敏参与者的物种与致病活动和不良健康结果有关，其中许多微生物组特征与这些相同参与者体内富集的代谢物有关。

此外，研究人员的机理表征扩展了以前的知识，以查明与成熟相关的功能特征。研究人员报告了微生物群预测年龄降低和过敏诊断的独立考虑因素的功能潜力的广泛改变。在微生物组中，表明生态失调的功能途径失衡与预测年龄降低和过敏风险增加有关。这些包括通过升高的硫还原和减少的硫氧化途径破坏粘液完整性，氧化水平升高和随后氧化单糖的可用性，以及降低二次发酵的可能性。研究人员的鸟枪法宏基因组测序结果由相同婴儿粪便样本中的靶向代谢分析补充。除了微生物群成熟与微生物组功能之间的高度关联外，研究人员还发现微生物群衍生的年龄与粪便代谢景观之间存在很强的关联。事实上，在研究的245种代谢物中，27种（50%）簇独立代谢物中的54种和7种（14%）代谢物簇中的50种（<>%）与微生物群预测的年龄显着相关。对三种生物胺（即苯乙胺、色胺和酪胺）过敏的儿童中，几种成熟依赖性代谢物受到干扰，也显示出与破坏的微生物途径的高度相关性。与其他生物胺相比，痕量胺 （TA） 苯乙胺、色胺和酪胺通常以低水平存在，具有明显的生物学影响。事实上，TA对TA相关受体（TAARs）具有非常高的亲和力，TAAR是一类在肠道和免疫细胞上发现的G偶联蛋白受体，并且TAAR连接已被证明可以增加肠细胞氧化应激和免疫细胞活化。此外，它们的积累促进了细菌对肠道细胞的粘附，可能使这种炎症反应永久化。通过这种方式，微生物群依赖性TA丰度的限制可能是促进婴儿期耐受性免疫发育的一种未被充分认识的机制。

尽管研究人员报告了通过升高的TAs色胺，酪胺和苯乙胺以及耗尽的丁酸盐与后来诊断为过敏性疾病的婴儿的肠道和免疫细胞受体的相互作用来依赖微生物群支持耐受性免疫发展的潜在机制，但未来的研究需要在细胞和小鼠模型中进行机制体外和体内研究，以提供对因果关系的见解。这特别适用于受试者粪便样本中代谢物的存在及其归因于特定的微生物物种和/或功能途径，因为研究人员只能确定代谢物和途径之间的相关性。能够测试与这些代谢物的物种特异性酶促关系的机制研究将大大提高研究人员对它们与微生物群成熟和过敏性疾病关系的理解。

虽然研究人员强调了过敏性疾病的相似临床和微生物组信号，但识别与个体疾病以及特应性和非特应性表现相关的独特特征为区分其生物学基础提供了有价值的见解，并且需要在这一研究领域开展进一步的工作。因此，更密切地研究与微生物群成熟和过敏发展相关的临床和环境变量的研究将是有益的。

总体而言，使用深度临床表型分析，包括重复测试和标准化医生诊断，研究人员将1115名患有哮喘，过敏性鼻炎，食物过敏或特应性皮炎的儿童与严格定义的非过敏性对照组进行了比较。然后，研究人员在589名儿童中利用了一种多组学方法，其中包含鸟枪宏基因组测序及其婴儿微生物组代谢组学谱，并揭示了受损的婴儿微生物群成熟可能是所有儿科过敏发展的普遍现象。研究人员描述了推动肠道微生物组成熟度降低的详细基础，包括核心物种组的改变，功能途径（即潜在的肠粘液完整性分解，氧化应激水平升高，随后氧化的单糖，以及减少的二次发酵）以及与微生物群成熟年龄降低和过敏风险增加相关的代谢失衡（即TAs升高）。总之，这项研究提供了对婴儿微生物组未被充分认识和细微差别的见解，这将能够改善过敏性疾病的预防和预测。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-40336-4

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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