导读
造血干细胞（HSC）在机体的整个生命过程中可以产生所有类型的血细胞，并确保淋系和髓系之间的正常稳态。然而，衰老会显著降低造血干细胞的血液重建能力，并将其命运向髓系方向倾斜，从而损害淋巴细胞的产生。
因此，有人提出，逆转 HSC 衰老可以改善造血功能和免疫功能。前期的研究发现，衰老与 HSC 中的代谢改变直接相关，HSC 自噬功能障碍导致的线粒体的积累与衰老过程有关，这表明细胞质量控制过程对于在稳态和应激条件下维持 HSC 的功能至关重要。
尿石素 A（Urolithin A, UA）是源于膳食的菌群衍生代谢产物，可激活线粒体自噬，在动物模型中具有改善衰老动物的肌肉健康的作用。UA 是鞣花丹宁、多酚化合物的代谢产物，这种前体很容易获得，常见的富含鞣花酸和鞣花单宁的食物包括石榴、树莓、蓝莓、核桃等。尿石素 A 已被证明可以改善人类和啮齿动物的代谢健康，并通过维持线粒体自噬和线粒体功能延长蠕虫的寿命。然而，其中 HSC 中的功能仍未被解析。
Nature Aging 发表了题为 Induction of mitochondrial recycling reverts age-associated decline of the hematopoietic and immune systems 的文章，他们的研究发现，使用线粒体调节剂尿石素 A 可以纠正 HSC 的线粒体功能，恢复「老」HSC 的血液重建能力。此外，补充含有尿石素 A 的食物还可恢复淋巴细胞重建，改善衰老小鼠对病毒感染的免疫反应。
总之，该研究结果表明，促进线粒体循环可以逆转造血系统和免疫系统中的衰老表型。
来源：Nature Aging
主要研究内容
首先，他们检测了使用尿石素 A 恢复 18 个月以上小鼠纯化的 HSC（「衰老造血干细胞」）功能的能力。血液重建能力的比较显示，暴露于尿石素 A 后，衰老造血干细胞的重建功能恢复到幼龄小鼠。原发和继发淋巴组织、骨髓和脾脏的数据进一步证实了衰老造血干细胞的功能恢复。
为了确定造血干细胞长期获得的功能，他们还将原始受体小鼠的骨髓移植到受致命辐射的次级受体小鼠中，并在 20 周后进行供体嵌合分析。结果发现尿石素 A 产生的恢复效应在二次移植中得以维持，尿石素 A 处理的衰老造血干细胞维持了与年轻造血干细胞相同的血液重建能力。这些数据强调，短时间的体外暴露于尿石素 A 可恢复衰老造血干细胞的长期血液重建能力。
来源：Nature Aging
为了研究尿石素 A 在体内系统输送时是否恢复造血和免疫功能，他们用富含尿石素 A 的食物喂食小鼠，结果显示造血干细胞和淋巴样祖细胞增加，巨核-红系祖细胞减少，而在髓系祖细胞、粒单祖细胞和多能性祖细胞中未观察到显著变化。该结果表明，补充尿石素 A 恢复了造血系统的衰老相关特征。
为了测试老年小鼠补充尿石素 A 后的骨髓功能，他们将整个骨髓移植到致死辐照小鼠体内。供体嵌合分析显示，与未处理组相比，尿石素 A 处理的老年小鼠骨髓具有更高的重建能力。
这些数据表明，膳食补充尿酸可增强老年小鼠的造血干/祖细胞功能。此外，为了评估尿石素 A 喂养对 HSC 功能的细胞内在影响，他们将从尿石素 A 喂养的小鼠中纯化出固定数量的 HSC 移植到致死辐射的小鼠中，并监测血液嵌合状态。从补充尿石素 A 的老年小鼠中纯化的肝星状细胞具有更好的血液重建能力，其效率与从年轻小鼠纯化的肝星状细胞相当。这些结果表明，补充尿石素 A 改善了衰老造血干细胞的细胞内在功能。
来源：Nature Aging
为了评估造血能力的提高是否能改善免疫功能，他们用富含尿石素 A 的食物喂养老年小鼠，8 周后，使用淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染老年小鼠。在感染后第 8 天评估小鼠对病毒的特异性免疫反应，结果发现衰老显著降低了 gp33 和 np396 病毒抗原表位特异性 CD8+ T 细胞的丰度，而在食用尿石素 A 的小鼠中 np396 特异性 CD8+ T 细胞增加。
值得注意的是，尿石素 A 治疗改善了 CD8+ T 细胞的效应细胞分化，可以通过增加 KLRG1+细胞和 gp33 和 np396 特异性细胞颗粒酶 B（GzmB）的表达以及增加 np396 细胞干扰素-γ（INFγ）的表达来实现。后续的实验也证实，尿石素 A 驱动的老年小鼠免疫功能的改善是由于 HSC 和 T 细胞功能恢复直接调节的。
来源：Nature Aging
为了评估则尿石素 A 是否通过线粒体循环发挥作用，他们首先测试了尿石素 A 清除造血干细胞线粒体的能力。结果发现，尿石素 A 治疗诱导了造血干细胞的线粒体清除，这可由高线粒体吞噬率的细胞比例增加看出，自噬和线粒体自噬相关基因表达的增加进一步证实了这一结果。
重要的是，诱导线粒体清除并没有改变造血干细胞的基本和最大呼吸能力，但伴随备用呼吸能力的改善，这也表明线粒体性能的改善。进一步的分析发现，尿石素 A 治疗通过促进线粒体循环来重建线粒体功能和适应性，而线粒体循环影响线粒体的清除和生成。此外，诱导衰老造血干细胞的线粒体循环可以在体外和体内恢复线粒体功能。
来源：Nature Aging
结语
综上所述，该研究的数据证明，尿石素 A 治疗能够恢复衰老造血干细胞的代谢缺陷，恢复造血和免疫系统功能，为细胞代谢和衰老相关细胞功能障碍之间的重要相互作用提供了进一步的证据。此外，补充尿石素 A 可能对老年人产生重大影响，因为它可以增强造血系统和免疫系统，从而降低造血系统衰竭的风险，增强免疫监测并改善他们对疫苗接种的反应。
从本质上讲，这项开创性的研究表明，通过使用尿石素 A 促进线粒体的再循环，有可能逆转造血和免疫系统内的衰老过程。这些发现为开发针对老年人年龄相关健康状况的干预措施带来了巨大的希望，并为未来的临床试验铺平了道路。
参考文献：
1. Girotra, M., Chiang, YH., Charmoy, M. et al. Induction of mitochondrial recycling reverts age-associated decline of the hematopoietic and immune systems. Nat Aging (2023).
2. D' Amico, D. et al. Impact of the natural compound urolithin A on health, disease, and aging. Trends Mol. Med. 27, 687–699 (2021).
3. Mansell, E. et al. Mitochondrial potentiation ameliorates age-related heterogeneity in hematopoietic stem cell function. Cell Stem Cell 28, 241–256 (2021).
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