▲第一作者：Wan-Chen Cindy Lee
通讯作者：X. Peter Zhang
通讯单位：美国波士顿学院
DOI：
10.1038/s41557-023-01317-8
01
研究背景
金属络合催化（MRC）利用开壳金属络合物中以金属为中心的自由基作为单电子催化剂，生成金属稳定的有机自由基, 该有机自由基能够有效控制后续单电子同溶反应的关键中间体。卟啉的钴(II)配合物是稳定的 15e 金属二价体，具有明确的低自旋 d7 构型，在 MRC 的持续发展中占据主导地位。
02
研究问题
为了将 MRC扩展到 Co(II)基金属络合催化剂的使用范围外，本研究进行了基于 Fe(III)基MRC 的操作，并展示了其在不对称自由基转化中的初步应用。具体来说，本研究报告了具有轴向配体的卟啉的五配位Fe（III）配合物，它们代表了另一个具有 d5 构型的稳定 15e 金属络合物家族，是通过逐步自由基机制与不同类别的重氮化合物进行烯烃环丙烷化反应的强效金属络合物催化剂。这项工作为今后探索基于 Fe(III)MRC 的多种立体选择性自由基反应奠定了基础。
图1|本研究提出的原位生成的α-三氟甲基二氮杂甲烷通过Fe(III)基金属催化实现烯烃环丙烷化的分步自由基机理
要点：
1.尽管科研人员对卟啉敏感的Fe（II）络合物进行了广泛的研究，但稳定的卟啉Fe（III）络合物尚未被明确确定为金属羰基体系中催化转化的真正催化剂，尤其是在自由基途径中。虽然 MRC 主要是通过低自旋 d7 [Co(Por)]（图 1a）来证明的，但本研究怀疑具有众所周知的 d5 构型自旋交叉的 [Fe(Por)X]是否也可以作为潜在的金属羰基催化剂。本研究的重点是研究[Fe(Por)X]与重氮化合物的烯烃环丙烷化反应，这一催化过程以前被认为是通过原位还原的 Fe(II) 复合物和协同机制进行的（图 1b）。
图2|催化环丙烷化的比较研究和利用 HRMS 检测中间产物以探测Fe卟啉催化剂的氧化态
要点：
1.为了阐明基于Fe（III）的金属离子体系在烯烃环丙烷化反应中的基本机理，本研究进行了实验研究和密度泛函理论（DFT）计算。本研究还进行了对比研究，以探究活性Fe催化剂的氧化态（图 2）。
2.Co(II) 催化反应中立体选择性的差异可能是由于形成了五配位 Co(II) 复合物 [(DMAP)Co(P3)]（图 2a），该复合物仍具有催化活性，但由于额外的 DMAP 配体产生了潜在的反式效应，因而表现出不同的反应活性和选择性。在Fe(III)催化的反应中，类似的六配位复合物[(DMAP)Fe(P3)Cl]是配位饱和的，不会导致立体选择性降低。同样，五配位的 Fe(II) 复合物 [(DMAP)Fe(P3)]与四配位的 Fe(II) 复合物 [Fe(P3)] 相比，应该表现出不同的反应性和选择性。
3.本研究观察发现，DMAP 对 Fe(III) 催化反应的立体选择性没有影响，这为支持原始 Fe(III) 复合物 [Fe(P3)Cl] 作为活性催化剂提供了更多证据。为了进一步证明 Fe-Cl 键在催化过程中保持完好无损，本研究做了大量工作，通过高分辨质谱（HRMS）来检测拟议的 α-Fe(IV)-烷基自由基关键中间体 I。利用电喷雾离子化（ESI）高分辨质谱对重氮乙酸乙酯（4b）与[Fe(P3)Cl]的反应混合物进行分析，结果显示了一个与[Fe(P3)Cl] I[Fe(P3)Cl]/4b 的碳自由基复合物相对应的清晰信号（图 2b）。精确质量和同位素分布模式都与根据分子离子 I[Fe(P3)Cl]/4b 的钠加合物 [C108H110ClFeN8O6 + Na]+ 的分子式计算出的质量和同位素分布模式相吻合。
4.本研究对α-苯基二氮杂环戊烷（4l′）与[Fe(P3)Cl]的反应混合物进行类似的 HRMS 分析，检测到了与[Fe(P3)Cl] I[Fe(P3)Cl]/4l 的碳基络合物相对应的信号（图 2c），该信号由分子离子的钾加合物产生。通过 HRMS 对α-Fe(IV)-烷基自由基 I 的直接检测以及比较研究，有力地证明了 Fe(III) 复合物 [Fe(Por)Cl] 是催化转化的真正催化剂。
图3|对[Fe(P3)Cl]催化烯烃环丙烷化机制的 DFT 计算
要点：
1.本研究对催化剂[Fe(P3)Cl]（A）催化苯乙烯（2a）与三氟甲基二氮甲烷（1′）的不对称环丙烷化反应进行了 DFT 计算，以研究催化途径的细节和相关能量（图 3a）。五配位 d5-Fe(III)-金属络合催化剂 A 表现出三种能量相当的不同自旋态：高自旋六重态 6A（S = 5/2；0.0 kcal mol-1）、中自旋四重态 4A（S = 3/2；3.2 kcal mol-1）和低自旋双重态 2A（S = 1/2；4.1 kcal mol-1）。
2.DFT 计算显示，重氮甲烷 1′ 与催化剂 A 之间通过非共价吸引力网络相互作用，最初形成了中间体 B。这种相互作用精确地将三氟甲基二氮杂环戊烷 1′ 的 α 碳原子定位在靠近Fe(III)-金属络合中心的位置，为进一步的相互作用创造了条件。
3.为了揭示立体选择性的来源，本研究利用DFT探究了在自由基加成步骤中形成相应的主要和次要非对映异构体以及对映体的相关能量。这些计算揭示了反式-(R,R)-3a 的生成倾向，γ-Fe(IV)-烷基自由基中间体 2D(R,R)在能量上（ΔG‡ = 1. 3 kcal mol-1 ）优于 2D(S,S)（ΔG‡ = 4.3 kcal mol-1），无论是在动力学上（ΔΔG‡ = 3.0 kcal mol-1）还是在热力学上（ΔΔG° = 3.1 kcal mol-1）（图 3b）。然而，与反式-(R,R)-3a 作为主要产物的实验观察结果相比，计算得出的两种过渡态之间的ΔΔG‡ 值在数值上被高估了。本研究通过 DFT 优化的过渡态结构的非共价相互作用（NCI）图（图 3b）进一步阐明了这种差异，与 2TS2(S,S)相比，2TS2(R,R)经历了底物和配体之间更强的非共价相互作用网络，包括两点氢键、C-H--Cl 和 N-H/C-H---π 相互作用。非共价相互作用的差异是观察到对映体选择性的原因。DFT 计算表明，中间体 2D 的分子内自由基取代（3-外-四自由基环化）的最后一步具有 34.2 kcal mol-1 的高放热性，而且几乎无障碍，在催化剂[Fe(P3)Cl]再生的同时，产物为环丙烷 3a。
图4| [Fe(Por)Cl]中Fe自旋态的测定
要点：
1.为了确定[Fe(P3)Cl] 中 Fe(III)中心的自旋态，本研究使用超导量子干涉装置 (SQUID) 在 6-300 K 的温度范围内测量了磁矩（图 4a ）。在 298 K 的溶液（CDCl3）中，[Fe(P3)Cl] 的磁矩为 5.62 μB，与固态相似。与高自旋复合物[Fe(P1)Cl]（~5.90 μB）相比，这些数值较小，这表明高自旋（S = 5/2）和中间自旋（S = 3/2）的量子力学自旋混合状态，而不是纯粹的高自旋（S = 5/2）状态。Fe(P3)Cl]和[Fe(P1)Cl]中 Fe(III)中心的不同自旋状态可能是由于 P3 配体中的轴向氯化物和两个酰胺之间潜在的氢键相互作用造成的，而 P1 配体中不存在这种相互作用。
2.此外，在 298 K 到 13 K 的不同温度下对[Fe(P3)Cl]进行的 X 波段电子顺磁共振 (EPR) 测量（图 4b）显示了两个明显的信号（g⊥ = 5.81 和 g|| = 1.99），其强度随着温度的降低而增加。
图5|基于Fe(III)的金属阳极体系对烯烃环丙烷化催化机理的实验研究
03
结语
总之，本研究在应用于不对称烯烃环丙烷化反应的背景下证明了基于 Fe(III)-MRC 的操作。在 D2 对称手性氨基卟啉 3,5-DitBu-QingPhyrin 作为最佳配体的支持下，基于 Fe(III)的金属络氨体系可以在温和的条件下与原位生成的 α-三氟甲基二氮杂环甲烷进行一锅式反应、 对多种烯烃的自由基环丙烷化非常有效，可以高产率、高非对映选择性和高对映选择性地获得三氟甲基取代的环丙烷。此外，本研究还证明了基于 Fe(III) 的金属铅体系在激活不同类别的重氮化合物进行不对称自由基环丙烷化反应方面具有广泛的有效性，为立体选择性合成有价值的三元碳环提供了一种潜在的通用和实际可持续的方法。本研究的系统实验研究与详细的 DFT 计算相结合，因此提供了多条令人信服的证据用于支持基于 Fe(III) 的金属离子催化的真正作用，并阐明了基本的逐步自由基机制。具体来说，本研究发现卟啉的五配位 Fe(III) 复合物（[Fe(Por)X]）是一类稳定的 15e 金属络合物，可以作为强效金属络合催化剂发挥作用，能够均聚活化重氮化合物并生成 α-Fe(IV)- 烷基和 γ-Fe(IV)- 烷基自由基作为催化中间产物。除了环丙烷化反应之外，本研究正在进行的研究旨在探索α-Fe(IV)-烷基在 H 原子和 X 原子抽取反应中的活性。本文介绍的成果将为基于Fe（III）的金属基催化奠定坚实的基础，并为开发新型立体选择性自由基转化铺平道路。这项工作代表着向金属离子催化领域迈出的重要一步，并为设计立体选择性有机合成的高效自由基方法带来了希望。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41557-023-01317-8
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