广州医科大学胡胜锋教授/南方医科大学张艳玲/中山大学罗进梅/王鹏/赵婧婧等合作揭示CD4+ T细胞介导的自身免疫疾病发病新机制

多发性硬化症 （MS） 是一种慢性中枢神经系统 （CNS） 炎症、脱髓鞘和神经退行性疾病。这是一种由髓鞘抗原特异性CD4+ T辅助细胞引发的自身免疫性疾病。CD4+ T细胞是介导其发病的主要免疫细胞，阐明MS发病过程中CD4+ T细胞的免疫调控机制，对理解MS疾病的发生以及新药物的开发具有重要意义。

因此，广州医科大学胡胜锋教授、南方医科大学张艳玲、中山大学罗进梅/王鹏/赵婧婧等团队于Theranostics在线发表了题为《RNF157 attenuates CD4 +  T cell-mediated autoimmune response by promoting HDAC1 ubiquitination and degradation》的研究论文。该研究揭示RNF157确定为CD4 + T细胞分化的重要调节因子;促进了Th1分化，但通过促进HDAC17的泛素化和降解，以T细胞内在的方式减弱了CD4+ T细胞中CCR3和CXCR4的Th1分化和表达，从而限制了EAE的发展。值得注意的是，RNF157表达显著降低，与MS中RORγt表达呈显著负相关。这些结果表明，RNF157是治疗驱动MS和其他自身免疫性疾病的适应性免疫应答的潜在靶标。

一、研究概要

背景：CD4+ T 细胞在身体发育和体内平衡中发挥重要作用。CD4+ T 细胞的数量和功能变化会导致异常的免疫反应，从而导致炎症、癌症或自身免疫性疾病，例如多发性硬化症 (MS)。泛素化在 CD4+ T 细胞的分化和功能中发挥着重要作用。然而，几种E3泛素连接酶在CD4+ T细胞分化和T细胞介导的病理性疾病中的功能仍不清楚。方法：分析 RNA 测序数据，以确定参与 MS 发病机制的 E3 泛素连接酶。此外，还产生了条件敲除小鼠。具体而言，进行了流式细胞术、qPCR、蛋白质印迹、CO-IP 和细胞转移过继实验。结果：在这项研究中，我们确定了 RING Finger 157 (RNF157) 是 CD4+ T 细胞分化的重要调节因子；它促进 Th1 分化，但减弱 CD4+ T 细胞中 Th17 分化以及 CCR4 和 CXCR3 表达，从而限制实验性自身免疫性脑脊髓炎的发展。从机制上讲，CD4+ T 细胞中的 RNF157 靶向 HDAC1，进行 K48 相关的泛素化和降解。值得注意的是，MS 患者中 RNF157 表达显著降低，且与 RORγt 表达呈显著负相关。结论：研究结果揭示了：RNF157 在调节自身免疫性疾病中 CD4+ T 细胞功能中的关键作用，并表明 RNF157 作为针对 MS 和其他自身免疫性疾病的适应性免疫反应的潜在靶标。

二、研究内容

（1）RNF157在自身免疫中的潜在关键作用

图1 RNF157与多发性硬化症有关，并参与人CD4 + T细胞分化

（2）RNF157在自身免疫过程中调节体内CD4 + T细胞分化

图2 CD157+T细胞中RNF4缺乏通过调节CD4+T细胞对中枢神经系统的反应和趋化性来促进EAE的发展

（3）RNF157调节CD4 + T细胞的体外分化以及CCR4和CXCR3的表达

图3 RNF157缺乏减弱了Th1细胞分化，但促进了Th17细胞分化以及CD4+ T细胞上CCR3和CXCR4的表达

（4）RNF157在体内以T细胞内在的方式调节CD4 + T细胞功能

图4 RNF157在体内以T细胞内在方式调节CD4 + T细胞分化和CCR4和CXCR3的表达

（5）RNF157促进CD1 + T细胞中的HDAC4降解

图5 RNF157促进CD1 + T细胞中HDAC4的降解

（6）RNF157介导的HDAC48的K1连锁泛素化

图6 RNF157在CD1+ T细胞中泛素化HDAC4

（7）RNF157 调节的 CD4+ T 细胞功能取决于 HDAC1

图7 RNF157调节CD4 + T细胞分化以及依赖于HDAC4的CCR3和CXCR1的表达

转自：“中北科研”微信公众号

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