一、通路简介
转化生长因子- β (tgf - β)家族成员，包括tgf - β、激活素和骨形态发生蛋白(BMPs)，是在从蠕虫、昆虫到哺乳动物等物种中发现的与结构相关的分泌细胞因子。广泛的细胞功能，如增殖、凋亡、分化和迁移是由tgf - β家族成员调节的。tgf - β家族成员结合II型受体并招募I型，II型受体磷酸化并激活I型。I型受体反过来磷酸化受体激活的Smads (R-Smads: Smad1, Smad2, Smad3, Smad5和Smad8)。一旦被磷酸化，R-Smads与辅助介质Smad、Smad4结合，然后异聚物复合体转运到细胞核中。在细胞核中，Smad复合物通过与其他dna结合蛋白和辅激活因子(或辅抑制因子)蛋白的协同相互作用激活特定基因。
二、与TGFβ通路相关的临床问题
（1）肿瘤发生（2）端粒长短（3）血脑屏障功能障碍（4）心血管疾病
三、TGFβ 通路在各类疾病中的研究进展
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1、Short telomeres impede germ cell specification by upregulating MAPK and TGFβ signaling
期刊:Sci China Life Sci 影响因子: 10.372 日期：2023
简介：
功能性端粒保护染色体末端并在干细胞维持和分化中发挥重要作用。短端粒会对生殖细胞发育产生负面影响，并可能导致与年龄相关的不孕症。此外，由端粒酶或端粒相关基因突变引起的端粒综合征表现出端粒短和生育能力降低。端粒长度是否以及如何影响生殖细胞规格仍然难以捉摸。我们报告协调的生殖细胞和体细胞命运决定需要功能性端粒。使用端粒酶基因 Terc 缺陷小鼠作为模型，我们表明短端粒抑制外胚层细胞的生殖细胞规范，但促进向体细胞谱系的分化。短端粒增加染色质的可及性，从而提升 TGFβ 和 MAPK/ERK 信号转导，促进体细胞分化。值得注意的是，TGFβ 通路中 Fst 表达升高会抑制 BMP4-pSmad 信号通路，从而减少生殖细胞形成。通过靶向敲入 Terc 重新延长端粒可恢复正常的染色质可及性，从而抑制 TGFβ 和 MAPK 信号转导，从而促进生殖细胞形成。综上所述，我们的数据表明，通过抑制 TGFβ 和 MAPK 信号，功能性端粒是生殖细胞规范所必需的。
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2、Blood-brain barrier dysfunction promotes astrocyte senescence through albumin-induced TGFβ signaling activation
期刊:Aging Cell 影响因子: 11.005 日期：2023
简介：
血脑屏障功能障碍 (BBBD) 和衰老星形胶质细胞的积累发生在大脑老化过程中，并导致神经炎症和疾病。在这里，我们探讨了这两个与年龄相关的事件之间的关系，假设海马体长期暴露于血源性蛋白血清白蛋白可以通过转化生长因子 β 1 (TGFβ) 信号传导诱导星形胶质细胞应激诱导的早衰 (SIPS)。我们发现 1 周的白蛋白暴露显着增加了培养的大鼠海马星形胶质细胞中的 TGFβ 信号和衰老标志物表达。这些变化可以通过药物抑制 I 型 TGFβ 受体 (TGFβR) ALK5 来预防。为了在体内研究这些影响，我们使用了 BBBD 动物模型，其中白蛋白被连续注入成年小鼠的侧脑室。与我们的体外结果一致，1 周的白蛋白输注显着增加了 TGFβ 信号激活和海马组织中衰老星形胶质细胞的负担。在输注白蛋白之前对 ALK5 TGFβR 进行药理学抑制或对星形胶质细胞 TGFβR 进行条件性基因敲除足以防止白蛋白诱导的星形胶质细胞衰老。总之，这些结果在 TGFβ 信号激活和星形胶质细胞衰老之间建立了联系，并表明由于 BBBD 导致的长期暴露于血清白蛋白可以触发这些表型变化。
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3、Elevated TGFβ signaling contributes to cerebral small vessel disease in mouse models of Gould syndrome
期刊:Matrix Biol 影响因子: 10.447 日期：2023
简介：
脑小血管病 (CSVD) 是中风和血管性认知障碍和痴呆的主要原因。研究单基因 CSVD 可以揭示在该疾病的常见散发形式中失调的通路，并可能代表治疗目标。IV 型胶原蛋白 alpha 1 (COL4A1) 和 alpha 2 (COL4A2) 的突变导致高度渗透性 CSVD，这是一种称为古尔德综合征的多系统疾病的一部分。COL4A1 和 COL4A2 形成异源三聚体 [a1α1α2(IV)]，它们是基底膜的基本成分。然而，人们对它们的功能知之甚少，并且 COL4A1 和 COL4A2 突变导致 CSVD 的机制尚不清楚。我们使用组织学、分子学、遗传学、药理学和体内成像方法来表征单基因 CSVD 的 Col4a1 突变小鼠模型中的中枢神经系统 (CNS) 血管病变，以深入了解潜在的致病机制。我们描述了发育性 CNS 血管生成异常，其特征是视网膜血管生长和图案受损、形态异常的壁细胞数量增加、血管平滑肌细胞 (VSMC) 中收缩蛋白表达改变以及 Col4a1 突变小鼠中与年龄相关的小动脉 VSMC 丢失。重要的是，我们将升高的 TGFβ 信号传导确定为 Col4a1 突变的致病性后果，并表明基因抑制 TGFβ 信号传导可改善 CNS 血管病变，包括部分挽救视网膜血管模式缺陷，预防 VSMC 丢失，并显着减少 Col4a1 突变小鼠的脑出血年龄长达 8 个月。这项研究确定了胶原蛋白 α1α1α2(IV) 作为 TGFβ 信号转导调节剂的新生物学作用，并证明升高的 TGFβ 信号转导有助于 Col4a1 突变引起的 CNS 血管病变。我们的研究结果表明，药理学抑制 TGFβ 信号可以降低 CSVD 的严重程度，并可能降低与古尔德综合征相关的其他表现，并且具有重要的转化意义，可以扩展到特发性 CSVD 形式。
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4、Vesicle-Associated Actin Assembly by Formins Promotes TGFβ-Induced ANGPTL4 Trafficking, Secretion and Cell Invasion
期刊:Adv Sci (Weinh) 影响因子: 17.521 日期：2023
简介：
囊泡运输已成为通过各种机制驱动肿瘤进展的重要过程。转化生长因子 β (TGFβ) 介导的血管生成素样 4 (ANGPTL4) 的分泌对于癌症的发展很重要。在这里，Formin 样 2 (FMNL2) 被确定为响应 TGFβ 的 ANGPTL4 运输和分泌所必需的。TGFβ 刺激下游的 FMNL2 蛋白激酶 C (PKC) 依赖性磷酸化是癌细胞侵袭以及 ANGPTL4 囊泡运输和分泌所必需的。此外，使用超分辨率显微镜，ANGPTL4 运输依赖于肌动蛋白，FMNL2 在含有 ANGPTL4 的囊泡中直接聚合肌动蛋白，这与 Rab8a 和肌球蛋白 Vb 相关。这项工作揭示了一种由福尔马林控制的机制，该机制直接在细胞内囊泡处瞬时聚合肌动蛋白以促进它们的移动。这种机制可能对调
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节癌细胞转移和肿瘤进展很重要。
5、CCBE1 promotes mitochondrial fusion by inhibiting the TGFβ-DRP1 axis to prevent the progression of hepatocellular carcinoma
期刊:Matrix Biol 影响因子: 10.447 日期：2023
简介：
细胞外基质（ECM）作为肿瘤微环境的重要组成部分，在肿瘤形成中发挥着多种作用。线粒体动态紊乱与肿瘤发生密切相关，包括 HCC 中的过度分裂。我们旨在确定 ECM 相关蛋白 CCBE1 对 HCC 线粒体动力学的影响。在这里，我们发现 CCBE1 能够促进 HCC 中的线粒体融合。最初，发现与非肿瘤组织相比，CCBE1 表达在肿瘤中显着下调，这是由 HCC 中 CCBE1 启动子的高甲基化引起的。此外，CCBE1 过表达或用重组 CCBE1 蛋白处理可显着抑制 HCC 细胞在体外和体内的增殖、迁移和侵袭。从机制上讲，CCBE1 通过直接与 TGFβR2 结合以抑制 TGFβ 信号活性来抑制 DRP1 在 Ser616 位点的磷酸化，从而阻止 DRP1 在线粒体上的定位，从而起到线粒体裂变抑制剂的作用。此外，与 CCBE1 表达较高的患者相比，CCBE1 表达较低的患者中 DRP1 磷酸化程度较高的样本比例更高，这进一步证实了 CCBE1 对 DRP1 Ser616 磷酸化的抑制作用。总的来说，我们的研究强调了 CCBE1 在线粒体稳态中的关键作用，为这一过程作为 HCC 的潜在治疗策略提供了强有力的证据。
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6、Molecular Pathways and Mechanisms of TGFβ in Cancer Therapy
期刊:Clin Cancer Res 影响因子: 13.801 日期：2023
简介：
尽管正在癌症患者中测试一系列抑制转化生长因子 β (TGFβ) 的药物，但尚未实现 TGFβ 抑制的临床益处。TGFβ 致癌的多种机制可能是其有效部署的关键障碍；癌细胞经常采用 TGFβ 调节程序，产生可塑性，形成一个宽松的肿瘤微环境，并深度抑制免疫识别，这是 TGFβ 抑制剂当前大多数早期试验的目标。在这里，我们讨论了 TGFβ 生物学调节 DNA 修复的一个不太为人所知的方面的意义，该修复介导对放射和化学疗法的反应。在具有 TGFβ 信号传导能力的癌症中，TGFβ 促进有效的 DNA 修复并抑制容易出错的修复，从而赋予对基因毒性疗法的抗性并限制肿瘤控制。TGFβ信号传导本质上受损的癌症对标准的基因毒性治疗更敏感。认识到 TGFβ 是 DNA 修复和免疫抑制的关键调节剂，可用于协同基因毒性疗法和免疫疗法的组合，从而使癌症患者受益。
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7、Fibrillin microfibril structure identifies long-range effects of inherited pathogenic mutations affecting a key regulatory latent TGFβ-binding site
期刊:Nat Struct Mol Biol 影响因子: 18.361 日期：2023
简介：
原纤维蛋白微纤维的基因突变会导致严重的遗传性疾病，例如马凡综合征和威尔-马尔切萨尼综合征 (WMS)。这些疾病通常表现出组织发育和生长的严重失调，特别是在骨骼长骨中，但突变与疾病之间的联系尚不清楚。在这里，我们描述了通过低温电子显微镜对哺乳动物组织中天然原纤维蛋白微纤维的详细结构分析。主要的珠子区域显示伪八重对称性，其中氨基和羧基末端所在。在此结构的基础上，我们表明 WMS 缺失突变会导致结构重排的诱导，从而阻止与远程位点的潜在 TGFβ 结合蛋白-1 的相互作用。单独删除该结合位点会导致组装更短的原纤维蛋白微纤维，并发生结构改变。整合素 αvβ3 结合位点也被映射到微纤维结构上。这些结果表明，在原纤维蛋白微纤维等复杂的细胞外组装体中，突变可能会产生长期的结构后果，从而导致生长因子信号传导中断和疾病的发展。
转自：“中北科研”微信公众号
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