重大突破！北京协和医院、南京医科大学研究发现肿瘤内微生物组可预测肝癌预后新机制

肝细胞癌（HCC）的不良预后与肿瘤微环境（TME）的特征密切相关。研究证实了TME中微生物组的存在对癌症进展的具有潜在影响。因此，阐明TME中的微生物与癌症之间的关系可以为HCC的新型诊断标志物和治疗策略提供有价值的见解，因此需要对肿瘤内微生物组在HCC TME中的作用进行更密切的研究。

因此，北京协和医院、南京医科大学研究团队在Clin Transl Med在线发表了题为《Intratumoural microbiome can predict the prognosis of hepatocellular carcinoma after surgery》的研究论文。该研究主要关注探索微生物群作为HCC TME的组成部分。同时，进行了配对的肿瘤和正常组织分析，以解释它们之间的微生物异质性。最后，由于具有抗肿瘤和促进肿瘤作用的微生物可能在TME中共存。因此，专注于单个微生物会忽略TME中微生物特征的全面性。为了全面了解肿瘤内微生物组与疾病结果之间的关系，作者确定了两个集群作为肿瘤内微生物谱的“肝型”。研究结果揭示：在HCC TME中表征了肿瘤内微生物组，并发现肿瘤内微生物组的模式（定义为肝型）显著影响了HCC患者术后的生存。因此，肿瘤内微生物组可以帮助预测患者的预后，并且对于每种肝型都是独一无二的，表明预后良好的“肝型”可能有助于形成有利的TME和有利的预后结果。

一、研究内容

1、肝细胞癌中存在的微生物组

为了揭示HCC中微生物组的存在，我们使用EUB388探针在肿瘤样本中进行了FISH。通过检测FISH信号证实了肝细胞癌中细菌的存在（图1A）。此外，微生物分布表现出一定程度的异质性。我们通过FISH和免疫荧光诱导进一步探讨了微生物存在与免疫细胞之间的关系。CD8 +细胞中存在一些FISH信号，表明CD8 +细胞内存在细菌（图1B）。CD68 +巨噬细胞倾向于分布在肿瘤内微生物组更丰富的区域（图1C），这表明肿瘤内微生物组可能会影响HCC中巨噬细胞的浸润。

2、肿瘤和邻近正常组织中的不同微生物谱

检查了91例HCC患者的肿瘤和邻近样本。平均而言，四个细菌门（变形杆菌，放线菌，厚壁菌和Deinococcus-Thermus）占序列的90%。这四个门在肿瘤和邻近的正常组织中均占主导地位。放线菌在肿瘤组织中明显代表性过高，而热腺球菌在正常组织中代表性明显过高。

3、个体间和肿瘤内存在显著异质性

在门水平上绘制每个个体的微生物组成。如图3A所示，肝细胞癌患者的微生物谱显示出显著差异。还为每个患者确定了多个肿瘤病变之间的微生物异质性（图3B）。值得注意的是，样本P103_tumor_2是从门静脉中的肿瘤血栓中获得的，表明转移过程中微生物谱的变化。

4、肿瘤内微生物特征与临床特征的相关性

5、肿瘤内微生物组的“肝型”

具有抗肿瘤和促进肿瘤作用的微生物可能在TME中共存。因此，专注于单个微生物会忽略TME中微生物特征的全面性。因此，为了全面了解肿瘤内微生物组与疾病结果之间的关系，我们确定了两个集群作为肿瘤内微生物谱的“肝型”。

肝型B的α多样性显著高于肝型A（香农指数，p < .001，图5B）。PCoA（曼哈顿距离，p < .001，图5C）和PLS-DA（图5D）都表明两种肝型的β多样性存在显著差异。

6、肝型对肝细胞癌预后的影响

对于将多个病变分为不同肝型的三名患者，这些患者被认为是A型肝，Kaplan-Meier分析显示A型肝预后不良（图6A和B）。被归类为肝型A的患者的中位OS为65个月，而分类为肝型B的患者的中位OS未达到（p = .006）。RFS也获得了类似的结果，A型肝患者的中位RFS为20个月，B型肝患者的中位RFS为098个月（p = .5）。进一步分析显示，肝型与其他临床特征无关，包括TNM分期、酒精摄入、肝硬化和HBV感染（图1A和表S2），表明肝型微生物聚集可能是一个独立的预后因素。应用Cox回归分析来证明肝型的预测能力以及其他重要的预后因素，包括肿瘤分化，肿瘤大小，大血管浸润和肿瘤数量（表S2和0）。结果验证了肝型对OS（HR = 296.95，0%CI：126.0−699.005，p = .2，表0）和RFS（HR = 504.95，0%CI：276.0−918.025，p = .2，表<>）的预测能力。

转自：“中北科研”微信公众号

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