前几天刚给大家推荐过cell最新的研究进展，今天接着给大家分享下nature 9月刊登的最新生命科学研究性成果。话说，后台有很多粉丝咨询，可以多分享下实验设计套路类型的顶刊文献吗？现在就回答你们：安排！！问丫丫我就对了，小编对这方面可在行了，知道哪些期刊是接收基础研究成果类型文章，哪些期刊偏好发表具有完整的机理研究内容。明天就整理分享给大家！到时记得多关注哈！现在进入今天的主题：
研究最新动态
01
（1）Prenatal immune stress blunts microglia reactivity, impairing neurocircuitry
发表期刊：Nature 发表日期：2022 9月 28
简介：
最近的研究表明，小胶质细胞是主要的脑免疫细胞，可以影响电路连接和神经元功能。小胶质细胞在胚胎发育早期浸润神经上皮，并在整个成年期维持在大脑中。一些母体环境因素—例如异常的微生物组、免疫激活和营养不良——会影响产前大脑发育。然而，尚不清楚产前环境的变化如何指导浸润性小胶质细胞的发育轨迹，进而影响大脑发育和功能。在这里，我们表明，在小鼠的母体免疫激活 (MIA) 后，来自后代的小胶质细胞在整个发育轨迹中的免疫反应性（钝化）长期下降。减弱的免疫反应伴随着染色质可及性的变化和开放染色质的转录因子占有率降低。单细胞 RNA 测序分析显示，MIA 不会诱导不同的亚群，而是减少对炎症性小胶质细胞状态的贡献。产前替换来自 MIA 后代的小胶质细胞与幼稚小胶质细胞的生理浸润改善了免疫钝化，并恢复了多巴胺受体 2 型中等棘神经元上突触前囊泡释放概率的降低，表明由于不利的产前环境而异常形成的小胶质细胞会影响长期小胶质细胞反应性和适当的纹状体电路发育。
02
（2）An LKB1-mitochondria axis controls T H 17 effector function
发表期刊：Nature 发表日期：2022 9月 28
简介：
CD4+ T 细胞分化需要代谢重编程来满足增殖和效应功能的生物能量需求，并执行特定的转录程序。线粒体膜动力学维持线粒体过程，包括呼吸和三羧酸 (TCA) 循环代谢，但线粒体膜重塑是否协调 CD4+ T 细胞分化仍不清楚。在这里，我们表明，与其他 CD4+ T 细胞亚群不同，T 辅助 17 (TH17) 细胞融合了具有紧密嵴的线粒体。调节线粒体内膜融合和嵴形态的OPA1 的缺失表明：TH17 细胞需要 OPA1 来控制 TCA 循环，而不是呼吸。OPA1 缺失会放大谷氨酰胺氧化，导致 NADH/NAD+ 平衡受损以及 TCA 循环代谢物和 2-羟基戊二酸（一种影响表观遗传景观的代谢物）的积累。我们的多组学方法表明，丝氨酸/苏氨酸激酶肝相关激酶 B1 (LKB1) 通过调节 TCA 循环代谢和转录重塑将线粒体功能与 TH17 细胞中的细胞因子表达相结合。线粒体膜破坏会激活 LKB1，从而抑制 IL-17 的表达。LKB1 缺失可恢复 TH17 细胞中的 IL-17 表达，线粒体膜被破坏，纠正异常的 TCA 循环谷氨酰胺通量，平衡 NADH/NAD+ 并防止丝氨酸生物合成酶磷酸甘油酸脱氢酶 (PHGDH) 的混杂活性产生 2-羟基戊二酸。这些发现将 OPA1 确定为 TH17 细胞功能的主要决定因素，并揭示 LKB1 作为将线粒体与 TH17 细胞中的效应程序联系起来的传感器。
03
（3）LRRC15 + myofibroblasts dictate the stromal setpoint to suppress tumour immunity
发表期刊：Nature 发表日期：2022 9月 28
简介：
最近对小鼠和人类癌症的单细胞研究已经确定了肌成纤维细胞群的出现，该群特别以高度受限的富含亮氨酸的重复重复蛋白 15 (LRRC15)为标志。然而，作为 LRRC15+ 癌症相关成纤维细胞 (CAF) 发育基础的分子信号及其对抗肿瘤免疫的直接影响尚无定论。在胰腺癌的小鼠模型中，我们提供了体内遗传证据，证明健康皮肤桥蛋白 + 通用成纤维细胞中的 TGFβ 受体 2 型信号传导对于癌症相关 LRRC15 + 肌成纤维细胞的发育至关重要。该轴还主要驱动人类癌症中的成纤维细胞谱系多样性。使用新开发的 Lrrc15-白喉毒素受体敲入小鼠选择性地消耗 LRRC15+ CAF，我们表明该群体的消耗显着降低了肿瘤成纤维细胞的总含量。此外，CAF 成分针对通用成纤维细胞进行了重新校准。这减轻了对肿瘤浸润性 CD8+ T 细胞的直接抑制，以增强其效应器功能，并增强肿瘤消退以响应抗 PDL1 免疫检查点阻断。总的来说，这些发现表明依赖 TGFβ 的 LRRC15+ CAF 决定了肿瘤成纤维细胞设定点以促进肿瘤生长。这些细胞还直接抑制 CD8+ T 细胞功能并限制对检查点封锁的反应。开发通过减少促疾病 LRRC15+ 肌成纤维细胞数量来恢复稳态成纤维细胞设定点的治疗方法可能会提高患者的存活率和对免疫治疗的反应。
04
（4）PD-1 combination therapy with IL-2 modifies CD8 + T cell exhaustion program
发表期刊：Nature 发表日期：2022 年9月 28
简介：
PD-1 阻断剂和 IL-2 联合治疗在慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染期间非常有效。在这里，我们研究了这种协同作用的潜在基础。我们表明，与 PD-1 单一疗法相比，PD-1 + IL-2 联合疗法显着改变了 PD-1+TCF1+ 干细胞样 CD8+ T 细胞的分化程序，并导致产生转录和表观遗传上不同的效应子CD8+ T 细胞类似于急性病毒感染后出现的高功能效应 CD8+ T 细胞。这些介导病毒控制的优质 CD8+ T 细胞的产生是 PD-1 和 IL-2 之间协同作用的基础。我们的研究结果表明，PD-1+TCF1+ 干细胞样 CD8+ T 细胞，也称为耗竭 CD8+ T 细胞的前体，不会被命运锁定在耗竭程序中，它们的分化轨迹可以被 IL-2 信号改变。联合治疗后从干细胞样 CD8+ T 细胞中出现的这些病毒特异性效应 CD8+ T 细胞表达高亲和力 IL-2 三聚体 (CD25-CD122-CD132) 受体水平升高。这在单独阻断 PD-1 后未见。最后，我们表明 CD25 与 IL-2 的结合在观察到的 IL-2 细胞因子和 PD-1 阻断之间的协同作用中具有重要作用。用抗体阻断 CD25 或使用不与 CD25 结合但仍与 CD122 结合的突变形式的 IL-2 和 CD132 几乎完全消除了 PD-1 + IL-2 联合治疗后观察到的协同效应。对于癌症患者的 PD-1 + IL-2 联合疗法有相当大的兴趣，我们定义 IL-2 如何与 PD-1 阻断协同作用的潜在机制的基础研究应该为这些人类转化研究提供信息。
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（5）Post-translational control of beige fat biogenesis by PRDM16 stabilization
发表期刊：Nature 发表日期：2022 年9月 17
简介：
令人信服的证据表明，棕色和米色脂肪组织可以预防代谢疾病1,2。含有 PR 结构域的 16 (PRDM16) 通过与转录和表观遗传因子形成复合物，是米色脂肪细胞生物发生的主要激活剂，因此是改善代谢健康的有吸引力的目标 3-8。然而，缺乏对 PRDM16 蛋白表达调控的了解阻碍了我们选择性地靶向该转录途径。在这里，我们将 CUL2-APPBP2 鉴定为泛素 E3 连接酶，通过催化其多泛素化来确定 PRDM16 蛋白的稳定性。CUL2-APPBP2 的抑制充分延长了 PRDM16 蛋白的半衰期并促进了米色脂肪细胞的生物发生。相比之下，在老年脂肪组织中发现 CUL2-APPBP2 表达升高，并通过降解 PRDM16 蛋白抑制脂肪细胞产热。重要的是，通过脂肪细胞特异性缺失 CUL2-APPBP2 来延长 PRDM16 蛋白的稳定性，从而抵消了小鼠饮食诱导的肥胖、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗和血脂异常。这些结果提供了一种细胞自主途径来选择性地激活脂肪组织中的 PRDM16 途径。
06
（6）Non-viral, specifically targeted CAR-T cells achieve high safety and efficacy in B-NHL
发表期刊：Nature 发表日期：2022年8月31
简介：
最近，嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法在治疗血液系统恶性肿瘤方面显示出巨大的前景。然而，CAR-T 细胞疗法目前有一些局限性。在这里，我们成功开发了一种二合一方法，通过 CRISPR-Cas9 生成非病毒、基因特异性靶向 CAR-T 细胞。使用优化的协议，我们通过将抗 CD19 CAR 盒插入 AAVS1 安全港位点，在临床前研究中证明了可行性。此外，还开发了一种具有 PD1 整合的创新型抗 CD19 CAR-T 细胞，并在异种移植模型中显示出卓越的根除肿瘤细胞的能力。在复发/难治性侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的过继治疗中（ClinicalTrials.gov，NCT04213469），我们观察到 8 名患者的完全缓解率和持久反应率很高（87.5%），没有严重的不良事件。值得注意的是，这些增强的 CAR-T 细胞即使在低输注剂量和 CAR+ 细胞百分比低的情况下也是有效的。单细胞分析表明，电穿孔法导致输液产品中记忆T细胞比例较高，PD1干扰增强了抗肿瘤免疫功能，进一步验证了非病毒、PD1整合的CAR-T细胞的优势。总的来说，我们的结果证明了非病毒、基因特异性整合 CAR-T 细胞的高安全性和有效性，从而为 CAR-T 细胞治疗提供了创新技术。
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（7）LACC1 bridges NOS2 and polyamine metabolism in inflammatory macrophages
发表期刊：Nature 发表日期：2022年9月28
简介：
哺乳动物免疫系统通过各种模式识别受体来识别入侵者和宿主损伤，并将这些信息传递给下游的免疫代谢信号。LACC1蛋白是一种在炎性巨噬细胞中高度表达的酶，在炎症性肠病、关节炎和微生物感染清除等多种炎性疾病中起中心调节作用。然而，LACC1 功能所需的生化作用在很大程度上仍未确定。在这里，我们阐明了 LACC1 在小鼠和人类中的共同生化功能，将 L-瓜氨酸转化为 L-鸟氨酸 (L-Orn) 和异氰酸，并充当促炎一氧化氮合酶 (NOS2) 和多胺免疫代谢之间的桥梁。我们验证了小鼠模型中 NOS2、LACC1 和鸟氨酸脱羧酶 1 (ODC1) 与鼠伤寒沙门氏菌感染的骨髓源性巨噬细胞之间的遗传和机制联系。引人注目的是，LACC1 表型需要上游 NOS2 和下游 ODC1，并且 Lacc1-/- 与其产物 L-Orn 的化学互补显着恢复了野生型活性。我们的研究结果阐明了炎症巨噬细胞中以前未知的途径，解释了为什么它的缺乏可能导致人类炎症性疾病，并表明 L-Orn 可以作为改善 LACC1 相关免疫功能障碍（如关节炎或炎症性肠病）的营养品。
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（8）RASA2 ablation in T cells boosts antigen sensitivity and long-term function
发表期刊：Nature 发表日期：2022年8月24
简介:
过继性 T 细胞疗法用于癌症治疗的功效可能会受到来自外在因素和内在抑制性检查点的抑制信号的限制。靶向基因编辑有可能克服这些限制并增强 T 细胞治疗功能。在这里，我们在不同的免疫抑制条件下进行了多次全基因组 CRISPR 敲除筛选，以鉴定可以针对预防 T 细胞功能障碍的基因。这些筛选集中在 RASA2 上，这是一种 RAS GTP 酶激活蛋白 (RasGAP)，我们将其鉴定为人类 T 细胞中的信号检查点，在急性 T 细胞受体刺激时下调，并且随着慢性抗原暴露逐渐增加。RASA2 消融增强了 MAPK 信号传导和嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞对靶抗原的溶细胞活性。体外重复肿瘤抗原刺激表明，与对照细胞相比，RASA2缺陷型T细胞的活化、细胞因子产生和代谢活性增加，并且在持续杀伤癌细胞方面具有显着优势。在白血病小鼠模型中，RASA2 敲除 CAR T 细胞比骨髓中的对照细胞具有竞争适应性优势。在 T 细胞受体和 CAR T 细胞疗法的多个临床前模型中消融 RASA2 可延长异种移植液体或实体瘤小鼠的存活率。总之，我们的研究结果强调 RASA2 是一个有希望的靶点，可以增强 T 细胞治疗癌症治疗的持久性和效应器功能。
09
（9）CDK11 regulates pre-mRNA splicing by phosphorylation of SF3B1
发表期刊：Nature 发表日期：2022年9月14
简介：
RNA 剪接，即从前 mRNA 中去除内含子的过程，对于基因表达的调节至关重要。它由剪接体控制，这是一种兆道尔顿 RNA 蛋白复合物，它通过中间复合物的有序组装在每个前 mRNA 内含子上从头组装。剪接体激活是一个主要的控制步骤，需要大量的蛋白质和 RNA 重排，从而产生催化活性复合物。剪接因子 3B 亚基 1 (SF3B1) 蛋白 - U2 小核核糖核蛋白的一个亚基 - 在剪接体激活期间被磷酸化，但尚未确定负责的激酶。在这里，我们显示细胞周期蛋白依赖性激酶 11 (CDK11) 与 SF3B1 相关联，并在剪接体激活期间磷酸化其 N 末端的苏氨酸残基。磷酸化对于激活的剪接体（称为 Bact 复合物）中 SF3B1 与 U5 和 U6 snRNA 之间的关联很重要，并且磷酸化可以被 CDK11 的有效选择性抑制剂 OTS964 阻断。CDK11 的抑制可防止剪接体从催化前复合物 B 转变为活化的复合物 Bact，并导致非功能性剪接体在前 mRNA 和染色质上的广泛保留和积累。我们证明了 CDK11 在剪接体组装和剪接调控中的核心作用，并将 OTS964 描述为抑制剪接体激活和剪接的高选择性 CDK11 抑制剂。
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