共定位分析是否强化了孟德尔随机化的结果?

最近，北京协和医院研究徐雁专家团队撰写的《通过孟德尔随机化分析确定多发性硬化症的潜在药物靶点》一文中，通过孟德尔随机化（MR）和贝叶斯共定位分析，作者确定了5种蛋白质作为多发性硬化症（MS）的潜在药物靶点。

近年来，磁共振已被广泛应用于疾病药物靶点的鉴定。然而，这种分析的有效性严重依赖于工具变量（IVs）假设。由于普遍存在的遗传（水平）多效性经常违反IVs假设，因此MR分析可能导致有偏见的推断和错误的结论。MR设计基于三个假设：（1）遗传变异与暴露数据密切相关；（2）遗传变异与潜在混杂因素无关；（3）基因变异仅通过兴趣暴露影响结果。第三个假设认为静脉注射不应该与结果直接相关。然而，共定位分析的阳性结果表明，暴露和结果具有共同的遗传变异，这恰恰表明水平多效性的存在。徐雁专家团队研究中使用的主要MR方法逆方差加权（IVW）只有在水平多效性不存在的情况下才是无偏的。因此，共定位分析的积极结果将削弱MR支持的因果关系。

在徐雁专家团队的研究中，作者首先通过IVW方法确定了6种蛋白作为MS的潜在药物靶点，然后通过共定位分析发现6种蛋白中有5种与MS具有相同的变体。结果表明磁共振分析中存在水平多效性。在这种情况下，为了检测这五种蛋白与MS之间的因果关系，如果作者加入其他可以控制多效性效应的MR方法，将会更有说服力。

从这个角度来看，先进行共定位分析再进行MR并不能强化基于IVW方法的MR结果。违反第三个假设引入了所谓的不相关多效效应，对此已经提出并应用了MR-Egger回归。因此，在类似的药靶MR研究中，采用MR-Egger回归来解释兴趣暴露与结果之间潜在的多效性。然而，徐雁专家团队仅在反向MR分析中使用了MR-Egger方法。在正向磁共振分析中，主要用于鉴定药物靶点的分析，作者只采用了IVW方法。

虽然MR-Egger方法适用于水平多效性情况下的MR，但该方法往往存在偏置和低功率。最近，一种基于约束最大似然和模型平均的MR方法cML-MA被开发出来，用于控制相关和不相关的多效性效应，被认为比MR-Egger更强大。因此，我们强烈建议使用cML-MA方法来进一步巩固结果。

磁共振与共定位分析相结合是研究潜在药物靶点与疾病因果关系的经典范式。为了更好地阐明这些因果关系，我们建议在这些研究中不可缺少cML-MA或其他方法。

转自：“朗盟医学”微信公众号

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