最新综述｜孟德尔随机化在子宫内膜异位症及其合并症中的应用进展

尽管子宫内膜异位症患病率很高且症状令人衰弱，但人们对它仍然知之甚少。通过流行病学数据，子宫内膜异位症女性的症状重叠和多种其他特征的风险增加变得越来越明显。遗传学研究提供了一种通过孟德尔随机化 (MR) 评估因果关系以及识别跨性状涉及的共享遗传变异和基因来调查这些共病关系的方法。这能够识别子宫内膜异位症的危险因素，并深入了解疾病的病因。

作者利用PubMed 数据库，检索关键词为“孟德尔随机化子宫内膜异位症”和““遗传相关”子宫内膜异位症”的文章。此外，利用谷歌学术还检索了“子宫内膜异位症”“孟德尔随机化”“遗传相关性”的文章。截至 2022 年 10 月 7 日发表的所有相关出版物 (n = 21) 均包含在本次检索中。在对已发表的 MR 和/或与子宫内膜异位症遗传相关的所有性状进行汇编后，通过在 Google 学术搜索上结合“子宫内膜异位症”搜索该性状，获得了有关其与子宫内膜异位症合并症的额外流行病学和遗传信息。

合并症原因的假设

合并症被认为是一种在患有另一种疾病的人中发病率增加的疾病；这两个特征不一定同时出现。当观察到两种性状的共病时，有多种解释，包括共同的遗传病因（多效性）或因果关系、共同的环境因素、确定偏差、影响疾病风险的另一种性状引发的生活方式改变、混杂变量和数据不准确（图1）。

图1. 子宫内膜异位症与其他性状关联的驱动因素的假设

MR 分析必须满足三个关键假设，因果估计才有效：相关性、独立性和排除限制假设（图2）。如果变异通过替代途径而不是直接通过暴露发挥作用，例如，如果它对也导致结果的另一个性状有因果影响（混杂因素），或者如果变异是多效性的（直接作用于暴露和结果），多效性变体估计的因果效应可能与满足 MR 假设的其他变体不同

图2. 孟德尔随机化示意图

子宫内膜异位症的并发症

许多病症已被确定为与子宫内膜异位症共存；然而，它们与子宫内膜异位症的联系尚不清楚。除了利用合并症来了解疾病发病机制和异质性之外，对合并症的了解还有可能为疾病的临床预测因子和疾病管理策略提供信息。了解子宫内膜异位症的合并症也可能有助于解释共同的症状，并有助于筛查其他疾病的临床决策。识别与子宫内膜异位症相关的特征的生物网络对于满足患者的所有需求至关重要。在这里，对子宫内膜异位症与疼痛、妇科、癌症、炎症、胃肠道、心理和人体测量特征之间联系的遗传证据进行了分析（详见图3-5）。

图3. 已发表与子宫内膜异位症的遗传相关性。包括红色：疼痛特征，紫色：妇科特征，黄色：癌症特征，粉色：免疫特征，绿色：胃肠道特征，蓝色：精神特征。GORD：胃食管反流病

图4. 使用孟德尔随机化确定与子宫内膜异位症的因果关系。其中包括胃食管反流病 (GORD)、抑郁症、子宫肌瘤和上皮性卵巢癌组织型的关系

图5. 子宫内膜异位症和共病特征之间共享的候选靶基因。子宫内膜异位症和子宫肌瘤、子宫内膜癌、上皮性卵巢癌组织型、哮喘、偏头痛和抑郁症之间共享的靶基因

遗传证据支持流行病学数据，表明子宫内膜异位症患者患各种其他疾病的风险增加。与许多这些疾病的遗传重叠的特征突出了两种疾病所涉及的基因和途径，并强调了疾病的异质性。然而，由于存在可能的混杂因素以及解决潜在多效性途径的困难，对 MR 因果关系的评估受到限制。而MR 分析可以验证子宫内膜异位症及其合并症之间的多效性和潜在因果关系，确定风险因素和致病途径，从而改善子宫内膜异位症患者的预后咨询。鉴于诊断延误时间长且不必要的手术盛行，识别风险因素尤为重要；四分之一接受子宫内膜异位症手术的女性不会得到子宫内膜异位症诊断。

了解偏头痛、子宫肌瘤、哮喘、卵巢癌、胃食管反流病、胃炎和抑郁症与子宫内膜异位症之间的遗传联系不仅突出了这些特征，而且还突出了它们潜在的遗传倾向，作为可用于发展和/或改善的因素。可以支持子宫内膜异位症诊断的诊断问卷和工具。大型疾病相关组学数据集的整合将有助于共享遗传风险因素的功能注释以及共享基因和生物途径的识别。

总体而言，已发表的数据表明，利用与其共存疾病的遗传重叠来研究子宫内膜异位症，为更好地了解病理机制和为临床决策提供信息提供了一种有前景的策略。

转自：“朗盟医学”微信公众号

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