共定位分析是否能强化孟德尔随机化的结果？

传统的GWAS是将全基因组范围内的常见变异进行关联分析，鉴定与表型相关的基因座，但鉴定出来的位点大多数位于基因间隔区，其如何通过基因或者通路影响表型很难被阐述。基于此，开发了eQTL、mQTL共定位分析方法。

MR和共定位分析相结合是研究潜在药物靶点与疾病之间因果关系的经典范例。那么共定位分析是否能强化孟德尔随机化分析的结果呢？

小盟今天分享的文章是2023年9月2日发表于《Brain》（IF 14.5/Q1）题目为Does co-localization analysis reinforce the results of Mendelian randomization?共定位分析是否强化了孟德尔随机化的结果？

在这篇文章中，作者以Lin及其同事的Brain文章Potential drug targets for multiple sclerosis identified 22 through Mendelian randomization analysis通过孟德尔随机化分析确定的多发性硬化症的潜在药物靶点（该文小盟前期已经进行解读，感兴趣的小伙伴们可以关注下）。利用孟德尔随机化（MR）和贝叶斯共定位分析，确定了五种蛋白质作为多发性硬化症（MS）的潜在药物靶点。

近年来，MR已被广泛用于识别疾病的药物靶点。然而，这种分析的有效性在很大程度上取决于工具变量（IV）的假设。由于广泛的遗传（水平）多效性，IVs假设经常被违反，MR分析可能导致有偏见的推断和错误的结论。MR设计基于三个假设：（1）遗传变异与暴露数据密切相关；（2） 遗传变异与潜在的混杂因素无关；以及（3）遗传变异仅通过感兴趣的暴露来影响结果。第三个假设表明IVs不应与结果直接相关。然而，共定位分析的积极结果表明，暴露和结果具有共同的遗传因果变异，这恰恰表明水平多效性的存在。Lin等人研究中使用的主要MR方法，逆方差加权（IVW），只有在不存在水平多效性的情况下才是无偏的。因此，共定位分析的积极结果将削弱MR支持的因果关系。

在Lin等人的研究中，首先通过IVW方法确定了六种蛋白质作为MS的潜在药物靶点，然后通过共定位分析发现六种蛋白质中的五种与MS具有相同的变体。结果表明在MR分析中存在水平多效性。在这种情况下，为了检测这五种蛋白质与MS之间的因果关系，如果作者包括其他可以控制多效性效应的MR方法，将更有说服力。

从这个角度来看，MR之后的共定位分析并不能加强基于IVW方法的MR的结果。违反第三个假设引入了所谓的不相关多效性效应，为此提出并应用了MR Egger回归。因此，在类似的药物靶点MR研究中，进行了MR Egger回归，以解释感兴趣的暴露与结果之间的潜在多效性。然而，Lin等人仅在反向MR分析中使用了MR Egger方法。在识别药物靶点的主要分析方法正向MR分析中，作者只使用了IVW方法。

尽管MR-Egger方法适用于水平多效性情况下的MR，但该方法往往是有偏的和低功率的。最近，开发了一种基于约束最大似然和模型平均的MR方法，cML MA，来控制相关和不相关的多效性效应，该方法被认为比MR Egger强大得多。因此，作者强烈建议作者使用cML-MA方法来进一步加强他们的结果。

MR和共定位分析相结合是研究潜在药物靶点与疾病之间因果关系的经典范例。为了更好地阐明这些因果关系，作者建议cML MA或其他方法在这些研究中是必不可少的。

转自：“朗盟医学”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！