他，满脑子奇思妙想，出手就是Nature！ 他说“化学最美的地方，正在于其不可预测性”！

“C-H键活化领域第一人”、著名化学家余金权教授深刻诠释了“充满想象力的发现”到底是怎样的，他在C-H活化领域已经实现了众多令全世化学界惊叹的突破，并获得了2016年麦克阿瑟天才奖。他以满脑子奇思妙想而著称。他曾经说，“琴声何来、生死难猜”这句歌词，感觉“说的是化学的事情”。因为“化学最美的地方，正在于其不可预测性”。截止到本月，他已发表11篇Nature，11篇Science。

北京时间2023年9月6日，余金权课题组在Nature期刊上以题为“Hydrogen-bond-acceptor ligands enable distal C(sp3)–H arylation of free alcohols”发表了他们第22篇NS正刊。作者报导了利用利用氢键受体的配体—首次实现了弱配位的醇作为导向基团的δ-C(sp3)–H 键芳基化反应。作者利用电荷平衡和二次配位氢键相互作用（通过结构-活性关系研究、计算模型和晶体学数据证明）来稳定 L 型羟基与钯的配位，从而促进关键的C-H 的活化的过渡态，展示了使用二级相互作用来实现具有挑战性的以前未知的反应性的可行性。

【文章要点】

有机分子中C-H键的官能化是化学合成最直接的方法之一。导向 C-H 活化可以通过避免经典方法中典型的冗长的预活化和依次功能化而大大提高了有机分子的合成的效率。为了充分发挥这种方法的潜力，至关重要的是开发能够通过与常见天然官能团（如醇、羧酸、酰胺、醛、酮和胺）可逆结合来促进位点选择性 C-H 活化的催化剂（图 1a）。在近年来，这些官能团导向的 C-H 活化已取得显著的进展。特别是，双功能配体的发展已经实现了广泛的羧酸盐和酰胺导向转化，而基于亚胺的瞬时导向基团的使用为许多类别的转化提供了实用的解决方案。胺、醛和酮。然而，醇作为迄今为止自然界中最常见的官能团，明显更具挑战性。尽管，醇是经典有机反应（包括环氧化、环丙烷化、氢化和加氢金属化）中的常见导向基团，但很少有醇导向的 C-H 活化反应被报道，并且所有反应都仅限于更容易的 C(sp2)-H 键的断裂。

考虑到在 C-H 活化中使用醇作为导向基团的主要障碍是它们作为中性配体对 Pd(II) 的低结合亲和力，以及相对于更常用的富含 sp2 的导向基团而言，醇的构象更加灵活，这两者都限制了醇预组织金属协同质子化（CMD）过渡态的能力（图1b）。鉴于此，作者猜想，可以选择性加强羟基与 Pd(II) 配位的配体可以实现游离醇导向的 C(sp3)-H 活化。具体设计策略依赖于两个关键原则：库仑电荷平衡促进中性醇导向基团的配位，以及氢键相互作用以稳定底物-催化剂络合来促进金属协同去质子化（CMD） 过渡态（图 1c）。

图 1， 实现醇引导的 C(sp3)–H 活化的挑战和策略。

【模型反应和配体优化】

首先，作者选择苯甲醇衍生物1a作为模型底物，发现它在Pd(OAc)2存在下可以观察到C(sp3)-H芳基化产物，得到2a，NMR产率4%（图2a）。常规添加剂筛选表明，添加碱或用更多碱性银盐代替 AgOAc 是不利的。然后，作者对不同类型的配体进行了筛选，并且注意到羟基导向基团在与 Pd(II) 配位后会被酸化，从而增加其作为氢键供体 (HBD) 的能力我们提出，在配体上的适当位置的引入氢键受体（HBA）可以与 Pd 结合的醇形成氢键（图 2d），从而加强导向基团与金属的配位。为了验证这一假设，设计并合成了 L12，它含有吡啶部分，吡啶氮可与 Pd 结合的羟基形成六元环氢键。该配体比之前测试的任何配体具有更高的反应性，将 2a 的产率提高至 14%。值得注意的是，L12 的产率是 2a 的四倍多，相比较L11 结构相似，但缺乏氢键受体。在此结果的基础上，我们评估了一系列具有潜在 氢键受体的其他 N-乙酰基-缬氨酸衍生物 (L13–L24) 6。尽管用配体 L13-L24 获得的 2a 的产率在 HBA 特性方面缺乏明显的趋势，但含有氢键受体的配体始终优于缺乏接受 H 键能力的配体，例如 L1-L11。N-酰基磺酰胺特别有效，L23 提供 2a，产率 77%。对该类配体进行筛选确定苯丙氨酸衍生物 L24 为最佳配体。接下来，作者对底物范围进行了研究，作者对不同吸芳基取代基进行考察，反应对芳基碘化物的电子特性不敏感。

图 2，模型反应和配体优化

【环丁醇导向芳基化反应】

在确定了可以促进的反应模型苯甲基醇 C-H 活化的配体后，作者相信这种策略可以扩展到更具挑战性的底物。作者对实现环丁醇的δ-官能化以获得顺式-1,3-二取代环丁烷的可能性特别感兴趣，这个骨架能够作为烷基、环烷基和芳基等连接体的刚性替代品而在药物化学中受到关注。接着，作者对环丁烷醇导向的 δ-芳基化反应进行了配体筛选和条件优化。尽管 Pd(OAc)2（单独使用或与 L1-L11 中的任何一种一起使用）均未能催化环丁醇 3a 的芳基化，但令人欣喜地发现 L24 能够以适度的 37% 的速率形成 4a。对 δ 位的芳基化具有独特的选择性（图 3a）。最近的研究表明，含吡啶酮的配体对于亚甲基 C-H 键的活化特别有效，因此作者提出可以通过用吡啶酮取代乙酰胺内部碱来提高反应活性。尽管五元螯合物 (L25) 无效，但相应的六元螯合物 (L26) 却以 12% 的产率提供了 4a。用烷基三氟甲酰胺取代 L26 的酰基甲苯磺酰胺部分得到 L27，它对于 3a 的芳基化是最佳的，以 67% NMR 产率提供 4a，同时保持对 δ 位芳基化的唯一选择性。接下来，作者对反应底物范围的进行考察，对于各种电子变化的对位和间位取代的芳基碘化物，3a 以优秀的产率进行 δ-芳基化，（图 3b、4a-4j）。此外，事实证明该反应对规模不敏感，在 0.1 mmol 和 1 mmol 合成规模的反应中，得到的产物 4g 的产率几乎相同。邻位取代基的引入导致反应活性降低，但仍然以中等收率获得了一些邻位取代产物（4k-4l）。多取代和杂环芳基碘化物也能以中等至高产率进行反应 (4m–4p)

图 3， 醇导向的环丁烷 δ-芳基化的配体优化和底物范围

【机理的探索】

接下来，作者试图找到所提出的氢键相互作用存在的证据。与 2-羟基苯甲醇结合的 Pd(II)-L24 络合物的结构——底物 1 的 C-H 活化的过渡态类似物，其中酚盐和质子化酰胺之间的氢键模拟 CMD 过程中的质子转移，该络合物通过X射线衍射获得（图4a）。C1 的晶体结构支持所提出的醇导向基团与配体上的甲苯磺酰胺部分之间的氢键相互作用，OD-OA 距离为 2.56 Å。为了探究氢键相互作用对反应性的影响，作者合成了L12（iso-L12）和L14（iso-L14）的等电子变体，并检查了它们促进1a芳基化的能力（图4b）。尽管 L12 和 L14 以 14-16% 的适度产率提供 2a，但它们的性能优于 iso-L12 和 iso-L14。接下来，我们试图通过醇导向基团的甲基化来扰乱所提出的相互作用（图4c）。Me-1a 和 Me-3a 均未发生芳基化，表明游离羟基的存在对于反应性至关重要。最后，我们使用密度泛函理论（DFT）模型来研究所提出的氢键相互作用对 CMD 过渡态的影响，计算结果表明，氢键在 L24-Pd 和 L27-Pd 配合物实现醇引导的 C(sp3)-H 活化方面发挥着关键作用。

图 4， 氢键存在的证据

【总结】

本文实现了利用含有氢键受体的配体首次实现了弱配位的醇作为导向基团的δ-C(sp3)–H 键芳基化反应。作者利用电荷平衡和二次配位氢键相互作用（通过结构-活性关系研究、计算模型和晶体学数据证明）来稳定 L 型羟基与钯的配位，从而促进关键的C-H 的活化的过渡态，展示了使用二级相互作用来实现具有挑战性的反应的可行性，同时，配体的设计将加速关键的基本步骤， 相信该策略将广泛适用于实现各种具有挑战性的底物导向的有机金属转化。

转自：“高分子科学前沿”微信公众号

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