武大孙志军、邓鹤翔联合唐本忠院士、林荣业再发NC：AIE和COF的联合！铁死亡/焦亡双重诱导剂焦亡和铁死亡的双重诱导

由于其独特的内在特征，如空间准确性、非侵袭性和最小副作用，光疗已成为一种很有前途的肿瘤学干预选择。细胞凋亡已被证明是光疗后细胞死亡的主要方式。然而，由于细胞凋亡抗性，其治疗效果通常是有限的。最近，一些免疫原性程序性细胞死亡模式，如焦亡和铁死亡，已被证明可以有效诱导急性炎症反应，产生强大的抗肿瘤免疫活性，这对癌症免疫治疗来说十分重要。大量的研究已经努力探索含金属的焦亡和铁死亡诱导剂，如Fe3+酚类、Bi–Au纳米团簇、GOx-Mn、LaFeO3、CaNMs和金属-有机框架。不幸的是，引入金属物种可能会引发不良毒性和潜在的有害影响。因此，构建非金属焦亡和铁死亡诱导剂，特别是双诱导剂，是一项有应用转化潜力但极具挑战性的任务。

各类COF材料（来源：网络）

聚集淬灭效应限制焦亡/铁死亡的发生

纳米共价有机框架（COFs）是一种结晶有机多孔材料，由于其优异的光吸收、高孔隙率、光稳定性和良好的生物相容性，在癌症光疗领域引起了广泛关注。目前，由COF介导的光疗引起的主要细胞死亡模式是凋亡。近期，唐本忠院士、林荣业教授和武汉大学孙志军教授、邓鹤翔教授等人在JACS发文，发现含金属诱导剂修饰到COFs的骨架或孔也可以触发焦亡（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 32, 17689–17699）。然而，由于对ROS产生效率的严格要求，制造非金属COF基焦亡或铁死亡诱导剂仍然具有挑战性。传统的基于COF的光敏剂（PS）具有强烈的聚集淬灭（ACQ）效应，这导致材料的的发光以及产生活性氧（ROS）的能力大大较弱，最终无法引发焦亡或铁死亡。

强强联合！COF+AIE继JACS后再发NC

有鉴于此，武汉大学孙志军教授/邓鹤翔教授和香港科技大学唐本忠教授/林荣业副教授等人通过将平面和扭曲结构的聚集诱导发射发光分子（AIEgens）整合到COF骨架中，合理设计了一种基于非金属共价有机框架（COF）的焦亡和铁死亡双重诱导剂（AIE COFs），以引发强烈的炎症反应并增强抗肿瘤免疫。机理研究表明，COF-919表现出更强的近红外光吸收、更低的波段能量和更长的寿命，有利于活性氧（ROS）的产生和光热转换，从而引发焦亡。由于其良好的ROS产生能力，它也可上调细胞内脂质过氧化，导致谷胱甘肽耗竭、谷胱甘肽过氧化物酶4的低表达和诱导铁死亡。最终，COF-919诱导的焦亡和铁死亡了有效抑制肿瘤转移和复发，实现了超过90%的肿瘤生长抑制和超过80%的治愈率。相关工作以“Integration of AIEgens into covalent organic frameworks for pyroptosis and ferroptosis primed cancer immunotherapy”为题发表在Nature Communications。

【文章要点】

一、AIE COFs的制备和性能

首先，作者制备了两种基于AIEgen的COF材料。其中，基于两种扭曲单体M-TPh和M-TPA构建了COF-818；而基于平面AIE单体M-Tpy和M-TPA构建了COF-919。研究发现，M-TPh和M-Tpy均具有典型的AIE特性，而M-TPA则展现出了ACQ的特点。进一步表征和计算研究显示，与COF-818的光谱相比，在COF-919的光谱中观察到明显的红移，表明COF--919具有更好的吸收系数；与COF-818相比，COF-919显示出更低的稳态PL和更长的寿命，这揭示了COF-919中存在更快的电子-空穴分离和更低的光激发电荷复合率，这对于提高PDT性能至关重要；此外，COF-919也具有更低的价带和带隙（图1）。

图1 AIE COFs的构建与表征

二、双重诱导焦亡和铁死亡

因此，与具有平面或扭曲基序的传统COF（例如，COF-909和COF-818）相比，上述平面加扭曲的AIE-COF（COF-919）显示出更好的近红外（NIR）光吸收、更低的带能和更长的寿命，可提供良好的光治疗效果并有利于诱导焦亡。其次，得益于COF-919良好的ROS产生能力，细胞内脂质过氧化（LPO）也被上调，这导致谷胱甘肽耗竭、低谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达，并诱导GPX4相关的铁死亡过程。第三，COF-919卓越的光热治疗（PTT）性能也有助于改善焦亡和铁死亡过程。最后，AIE-COFs的高孔隙率不仅有效地避免了不期望的ACQ和较差的光敏效应，而且还促进了ROS的扩散过程。这些优点使得COF-919有利于同时诱导焦亡和铁死亡（图2）。

图2 COF-919诱导焦亡的能力

三、促进癌症免疫治疗

COF-919介导的光动力和光热联合治疗引发GPX4相关的铁死亡和gasdermin E（GSDME）依赖性焦亡，从而诱发急性炎症反应并促进癌症免疫疗法。具体而言，GSDME被过表达的裂解的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3裂解，产生N-末端结构域，这些结构域进一步组装成跨膜孔并膨胀成大气泡。在这个过程中，大量细胞内容物的释放，如高迁移率组蛋白B1（HMGB1）、乳酸脱氢酶（LDH）和三磷酸腺苷（ATP），诱导强烈的免疫反应。另一方面，在用COF-919处理后，通过代表性的焦亡指标的过表达、GSH/GSSG比率的降低、细胞铁水平的增加和线粒体形态的萎缩，揭示了COF--919对焦亡的成功诱导。因此，COF-919可同时诱导焦亡和铁死亡，促进微环境中T细胞浸润的比例，同时降低宏观环境中调节性T细胞（Tregs）和免疫抑制性骨髓衍生抑制细胞（MDSCs）的比例。这表明COF-919在诱导焦亡和铁死亡中具有显著的潜力。此外，COF-919治疗协同提高了αPD-1免疫检查点阻断治疗的应答率 ，在抑制肿瘤转移和复发方面表现出良好的协同作用，使肿瘤生长抑制率超过90%，治愈率超过80%（图3）。

图3 COF-919介导光疗法示意图

【结论与展望】

在该项研究中，作者通过将平面和扭曲的基序整合到COF骨架中，构建了一种基于非金属AIE-COF的焦亡和铁死亡双重诱导剂。其中，COF-919诱导的焦亡和铁死亡可通过促进T细胞浸润和减轻免疫抑制有效重塑肿瘤微环境，从而增强T细胞介导的免疫反应，有利于抑制肿瘤转移和复发。这项工作不仅拓宽了AIE COFs的生物医学应用，而且为焦亡和铁死亡双诱导剂的设计提供了新的策略，将有利于癌症免疫治疗领域的进一步发展。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-41121-z

转自：“高分子科学前沿”微信公众号

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