在抗病毒先天应答中，IRF3的磷酸化对于诱导I型干扰素(IFN-I)的产生至关重要。
2023年9月6日，中国医学科学院北京协和医学院曹雪涛及Xu Xiaoqing共同通讯在Cell Death & Disease（IF=9.0）在线发表题为”Lysine methyltransferase SMYD2 inhibits antiviral innate immunity by promoting IRF3 dephosphorylation“的研究论文，该研究报道赖氨酸甲基转移酶SMYD2在病毒感染时抑制巨噬细胞中IFN-I和促炎细胞因子的表达。Smyd2缺陷小鼠通过产生更多的IFN-I和促炎细胞因子来抵抗病毒感染。
在机制上，SMYD2抑制巨噬细胞对病毒感染的IRF3磷酸化，而不依赖于其甲基转移酶活性。该研究发现SMYD2通过其插入SET结构域(SETi)与IRF3的DNA结合域(DBD)和IRF关联域(IAD)结构域相互作用，并可募集磷酸酶PP1α以增强其与IRF3的相互作用，从而导致IRF3在抗病毒先天应答中的磷酸化降低。总之，该研究发现SMYD2是对抗病毒感染的IFN-I产生的负调节因子。这种调节IRF3磷酸化的新方法将有助于了解先天反应中IFN-I的产生，并可能干预相关的免疫疾病。
2023年7月4日，浙江大学/中国医学科学院/北京协和医学院/海军军医大学/南开大学曹雪涛团队在Cell Death & Disease 在线发表题为“E3 ligase HECTD3 promotes RNA virus replication and virus-induced inflammation via K33-linked polyubiquitination of PKR”的研究论文，该研究报道了E3泛素蛋白连接酶HECTD3的缺乏导致体外和体内RNA病毒清除加速和炎症反应减少。在机制上，HECTD3与dsRNA依赖性蛋白激酶R (PKR)相互作用并介导PKR的Lys33连接的泛素化，这是PKR的第一个非蛋白水解泛素修饰。这一过程破坏了PKR的二聚化和磷酸化以及随后的EIF2α活化，从而导致病毒复制加速，但促进了PKR-IKK复合物的形成和随后的炎症反应。这一发现表明，一旦药理抑制，HECTD3是同时抑制RNA病毒复制和病毒诱导炎症的潜在治疗靶点（点击阅读）。
2023年5月20日，海军军医大学/中国医学科学院/北京协和医学院/南开大学曹雪涛团队在Journal of Autoimmunity 在线发表题为“Metabolic enzyme Suclg2 maintains tolerogenicity of regulatory dendritic cells diffDCs by suppressing Lactb succinylation”的研究论文，该研究表明代谢酶Suclg2可以通过抑制Lactb琥珀酰化维持树突状细胞diffDCs的耐受性。该研究发现琥珀酸-辅酶A连接酶亚基β-Suclg2是一种关键的代谢酶，通过阻止NF-κB信号激活，将成熟DCs的促炎状态重编程为耐受性表型。diffDCs在向成熟DCs分化的过程中下调琥珀酸水平，增加Suclg2的表达。suclg2干扰破坏了diffDCs诱导T细胞凋亡的耐受性功能，增强了diffDCs中NF-κB信号的激活和炎症基因CD40、Ccl5和Il12b的表达。此外，该研究发现在lysine 288残基琥珀酰化被Suclg2抑制的diffDCs中，Lactb是NF-κB信号转导的一个新的正调节因子。该研究表明Suclg2是维持diffDCs免疫调节功能所必需的代谢酶，为DCs免疫和耐受代谢调节的机制提供了新的认识（点击阅读）。
2023年4月18日，海军军医大学/中国医学科学院基础医学研究所/南开大学曹雪涛及海军军医大学刘娟在Trends in Cell Biology 在线发表了题为“Glucose metabolism of TAMs in tumor chemoresistance and metastasis”的综述论文，该综述总结了糖代谢对TAM的影响：（1）TAM中葡萄糖代谢的增加导致多种肿瘤代谢物的积累，这些代谢物通过调节基因表达和信号转导表现出强大的促肿瘤能力；（2）葡萄糖摄取也促进o- glcn酰化和其他翻译后修饰，促进TAM的促肿瘤极化和功能；（3）葡萄糖代谢协调TAMs与TME中各种类型细胞之间的相互作用，形成一个促进肿瘤进展的复杂网络；（4）靶向葡萄糖代谢是将TAM从促肿瘤功能转变为抗肿瘤功能的一种有希望的癌症治疗策略（点击阅读）。
2023年2月15日，中国医学科学院北京协和医学院曹雪涛及姜明红共同通讯在Cell Reports在线发表题为“RNF138 inhibits late inflammatory gene transcription through degradation of SMARCC1 of the SWI/SNF complex”的研究论文，该研究为核小体重塑、炎症和泛素化之间的相互作用提供了机制上的见解，并强调了E3泛素连接酶在控制炎症反应的程度和持续时间方面的重要作用（点击阅读）。
2023年1月18日，海军军医大学/中国医学科学院北京协和医学院/南开大学曹雪涛及海军军医大学刘娟共同通讯在Cell Reports 在线发表题为“Glycosyltransferase Extl1 promotes CCR7-mediated dendritic cell migration to restrain infection and autoimmunity”的研究论文，该研究表明糖基转移酶Extl1促进CCR7介导的树突状细胞迁移以抑制感染和自身免疫。该研究为CCR7触发的DC迁移在免疫和耐受性中的调控提供了机制见解，并为治疗感染性和自身免疫性疾病提供了潜在的靶点（点击阅读）。
2023年1月5日，海军军医大学曹雪涛与刘娟在Cell Research 杂志在线发表题为“RBP–RNA interactions in the control of autoimmunity and autoinflammation”的综述文章，这篇综述总结和讨论了RBP-RNA相互作用在控制异常自身免疫性炎症中的功能及其作为生物标志物和治疗靶点的潜力（点击阅读）。
先天免疫反应是保护宿主免受病原体感染的第一道防线。模式识别受体(PRRs)，如RIG-I、MDA5和cGAS，在先天免疫细胞和其他类型的细胞中表达，识别病原体相关分子模式(PAMPs)，触发MAVS-TBK1-IRF3通路等信号通路，磷酸化的IRF3 (p-IRF3)易位到细胞核中，诱导I型干扰素(IFN-I)的产生，以消除入侵的病原体，包括病毒。NF-κB在感知病毒RNA或DNA后也对IFN-I和促炎细胞因子的产生至关重要。
IRF3具有一个N端DNA结合域(DBD)、一个C端包含一个保守的IRF关联域(IAD)和一个富含磷受体位点的序列。IRF3作为一个非活性单体在细胞质中组成性表达和定位，并通过IAD侧的自抑制结构域维持。TBK1/IKKε对IRF3的磷酸化是诱导IFN-I响应病毒感染的关键。IRF3磷酸化在先天反应中的调控尚需充分了解。
先前的研究表明，IRF3的C端区磷酸化导致IAD释放形成二聚体，导致其核易位触发IFN的转录。先前的研究表明，蛋白酶体介导的降解、SUMOylation和去磷酸化是降低激活的IRF3转录活性的三种机制。RBCK1参与蛋白酶体介导的IRF3降解。IRF3的K152位点sumo化导致IRF3失活。据报道，Caspase-8、PTEN、磷酸酶蛋白2a (PP2A)和PP1cc参与了IRF3去磷酸化的调控。IRF3激活和失活的失调与感染性、炎症性和自身免疫性疾病密切相关。在抗病毒先天免疫反应中是否存在先前未知的IRF3磷酸化和去磷酸化调节因子，这需要进一步研究。
SMYD2抑制IRF3和PP1之间的相互作用（图源自Cell Death & Disease ）
赖氨酸甲基转移酶通过甲基化修饰组蛋白和非组蛋白，通过调节染色质重塑和蛋白质构象，在一系列生物学和免疫学过程中发挥重要作用。SMYD蛋白是一类蛋白质赖氨酸甲基转移酶，对组蛋白和非组蛋白靶点进行甲基化，目前已鉴定出5个成员SMYD 1-5。SMYD家族除SMYD5外，由S序列、MYND (myeloid - nerve - deaf1)结构域、插入SET结构域(SETi)、ET、后ET和CTD结构域组成，其中SET (Suppressor of varieated, Enhancer of Zeste, Trithorax)结构域被一个MYND结构域隔开，因此其结构比较特殊。SET结构域是在几乎所有组蛋白甲基转移酶中发现的赖氨酸甲基化的保守催化单元，MYND结构域是锌指基序，主要介导蛋白-蛋白相互作用。据报道，SMYD蛋白在肿瘤发生、肌肉发生和心肌细胞分化中发挥重要作用。然而，SMYD2在抗病毒先天免疫应答中的功能尚不清楚。
该研究证明SMYD2通过抑制独立于其甲基转移酶活性的IRF3磷酸化来抑制抗病毒IFN-I的产生。机制上，SMYD2通过结合IRF3的IAD结构域与IRF3相互作用，并且SMYD2将磷酸酶PP1α募集到IRF3以降低IRF3的磷酸化。总的来说，SMYD2是先天反应中抗病毒干扰素的负调节因子。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41419-023-06118-y
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