Nature子刊 | 南京大学张辰宇/姜晓宏/李靓等团队合作发现寒冷刺激时棕色脂肪组织协调全身糖稳态的内分泌机制

对哺乳动物来说，在寒冷环境中维持正常体温至关重要。小鼠在寒冷刺激时，激活的棕色脂肪组织（BAT）吸收大量循环葡萄糖，以推动非震颤性产热来维持体温。然而，在这种体温调节挑战下，BAT作为内分泌器官，如何调控葡萄糖稳态尚不清楚。

2023年9月6日，南京大学张辰宇、姜晓宏、李靓团队及剑桥大学代谢研究实验室Antonio Vidal-Puig共同在Nature Communications 发表题为“Cold-activated brown fat-derived extracellular vesicle-miR-378a-3p stimulates hepatic gluconeogenesis in male mice”的研究论文，该研究发现在雄性小鼠中，寒冷刺激时激活的BAT衍生的细胞外囊泡（BDEVs）通过分泌RNAkine，促进肝糖异生来重新编程全身葡萄糖代谢。

具体而言，寒冷刺激时激活的BAT促进BDEVs的分泌，增强了miR-378a-3p（BAT中富集的miRNA之一）选择性包装到BDEVs中并输送到肝脏，通过靶向p110α促进糖异生。miR-378 KO小鼠在寒冷刺激时显示肝糖异生减少，而恢复其iBAT中miR-378a-3p的表达能诱导肝脏中肝糖异生基因的表达。这些发现为寒冷刺激时BAT协调全身葡萄糖稳态提供了机制理解，这种EV-miR-378a-3p介导的器官间通讯突出了BAT预防寒冷刺激诱发低血糖方面的新型内分泌功能。

寒冷和饥饿是哺乳动物生存进化过程中面临的两大挑战。当受到寒冷刺激时，机体可以同时通过震颤性产热和非震颤性产热来维持体温。棕色脂肪组织（BAT）是非震颤性产热（NST）的主要部位，可保护哺乳动物免受体温过低的影响，然而这也带来了能量消耗的显著增加。为了补充细胞内能量储存，寒冷激活的BAT需要吸收大量循环葡萄糖作为燃料供应，但激活的BAT如何调节全身葡萄糖稳态尚不清楚。

肝葡萄糖产生（HGP）对于全身葡萄糖稳态至关重要，占内源性葡萄糖产生的~90%。在饥饿状态下，由于肝糖原分解和糖异生增加，HGP显著上调，从而为其他葡萄糖消耗组织（包括大脑、肾脏和血细胞）提供葡萄糖作为燃料供应。然而大部分研究都集中在禁食期间糖异生的重要性上，很少有研究报告寒冷刺激也会促进糖异生并引起肝脏的代谢变化，而肝脏在寒冷适应中的作用和生理影响同样未知。

BAT是一种重要的内分泌器官，其分泌的棕色脂肪因子(Batokines) 可作用于其他代谢组织，包括大脑，胰腺，肝脏和骨骼，从而有助于能量稳态，但人们对BAT通过释放“batokines”参与其他器官的程度知之甚少。研究人员发现BAT通过分泌富含miR-378a-3p的EVs刺激肝葡萄糖的产生，维持寒冷刺激下的葡萄糖稳态。这是一种新的寒冷适应机制，可确保在激活的BAT大量消耗葡萄糖的情况下，通过释放“batokines”,作为信号分子，精准的调节葡萄糖摄取和内源性葡萄糖产生之间的平衡。

目前对寒冷刺激时BAT衍生的细胞外囊泡（BDEVs）分泌的生理意义及其介导的代谢信号知之甚少。该研究发现，寒冷刺激促进BDEVs的分泌，EVs介导的BAT-肝脏的器官间通讯有助于维持全身葡萄糖稳态，且Cold-BDEVs可能在促进WAT脂分解，调节脂肪酸供应方面也发挥作用。

文章模式图（图源自Nature Communications ）

EV可以在不同细胞之间转移蛋白质，脂质和RNA，介导细胞间通讯和信号转导。其中，非编码小RNA被认为是受体细胞中分子事件的重要贡献者。这项研究强调了在寒冷暴露时，除了经典的肾上腺素能刺激外，RNAkine介导的BAT-肝脏串扰也有助于维持全身葡萄糖平衡的生理过程。

有趣的是，研究人员观察到BAT中富集且寒冷刺激后表达增加的两种miRNA（miR-378a-3p和miR-193b-3p），仅miR-378a-3p在Cold-BDEV中增加，表明寒冷刺激时，miRNA也被选择性地包装到BDEVs中。然而，miRNA如何选择性地加载到EV中并从活化的BAT输出需要进一步的研究和探索。

综上，在雄性小鼠中，寒冷刺激时BAT可以作为冷应激反应性内分泌器官发挥作用，分泌富含miR-378的BDEVs，通过靶向p110α促进肝糖异生维持全身葡萄糖稳态。此外，在肥胖/糖尿病等病理背景下， BAT激活对葡萄糖稳态的调控值得进一步探究。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-41160-6

转自：“iNature”微信公众号

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