巨噬细胞是一种髓系免疫细胞，分布在全身组织中，能够摄取和讲解死亡细胞并协调炎症过程，是研究细胞吞噬、细胞免疫和分子免疫学的重要对象。目前研究发现巨噬细胞在脊椎动物的非特异性免疫和特异性免疫中都起着重要作用，具有识别清除病原体、杀伤靶细胞、抗原呈递、免疫调节等多种功能。
巨噬细胞是机体对病原体反应、炎症调节和组织再生的重要参与者，能够快速感知来自周围环境的多种信号，并整合信号做出相关反应从而参与机体稳态的维持。巨噬细胞功能异常与多种慢性炎症和自身免疫疾病有关，包括肥胖和2型糖尿病、哮喘、动脉粥样硬化、纤维化、癌症、炎症性肠病、多发性硬化症和类风湿关节炎。
目前巨噬细胞近三年都占据着国自然中标量老大的位置，2023 年更是突破 800 大关达到了 822 个中标数目。
同时近年来关于巨噬细胞相关研究的高分论文不端涌现，以关键词“macrophages”在pubmed中搜索仅2023年就有1万多篇发表的文章。
今天小V就带大家认识一下巨噬细胞。
通常，巨噬细胞被认为是由骨髓中的造血干细胞→单核细胞发育而来。单核细胞释放进入外周血，成为循环单核细胞，随后迁移到组织，进一步分化为组织特异性巨噬细胞。有多种功能，是研究细胞吞噬、细胞免疫和分子免疫学的重要对象。
（图源：Wikipedia）
最近的研究扩展了我们对巨噬细胞的认知，鉴定了一种来源于胚胎。这些巨噬细胞在人体中持久存在，且和特定的组织细胞具有稳定、相近的联系，被称为驻留巨噬细胞。
（DOI: 10.1038/nri2448）
这些巨噬细胞世系与造血干细胞或者循环单核细胞来源的巨噬细胞具有完全不同的遗传背景、发展脉络和生理功能。
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巨噬细胞的功能
巨噬细胞是人体中非常重要的免疫细胞类型，在先天性免疫和获得性免疫反应中都起着重要的作用。
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吞噬作用
吞噬作用是先天免疫的主要机制之一。巨噬细胞是第一道防线的重要组成部分。先天免疫是指非特异性的免疫，它会攻击任何被认为是外来的东西，这就是为什么它被认为是身体的第一道防线。
在感染、炎症或组织损伤期间，它们可以跟随趋化信号迁移到受损的组织/炎症部位，通过称为吞噬作用的过程摄入病原体和细胞碎片，并在吞噬溶酶体中消化它们。
此外，巨噬细胞作为维持组织稳态、伤口愈合、肌肉再生和肢体再生的核心部分，发挥多种吞噬、内吞和分泌作用。在趋化信号的响应下，巨噬细胞迁移到炎症部位，在那里它们摄取和降解细胞碎片并协调炎症反应。
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抗原提呈
巨噬细胞还可以释放多种免疫因子激活其它适应性免疫细胞，为T细胞呈递外来抗原，通过抗原提呈参与激发适应性免疫的功能。
事实上，巨噬细胞是体内每个器官中唯一都存在的细胞。巨噬细胞存在于表皮、角膜和没有血管的关节内部，可以说巨噬细胞是至关重要的细胞。
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巨噬细胞的极化
极化后的巨噬细胞存在多种亚型,M1/M2表型是巨噬细胞极化的两个极端,共同调节其所处内环境的稳态。
来源：Macrophage Polarization in Physiological and Pathological Pregnancy. Front Immunol. 2019 Apr 15;10:792.
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经典激活或M1巨噬细胞：
它们是促炎细胞，并被脂多糖(LPS)单独或与Th1细胞因子(如IFN-γ，GM-CSF)联合极化，并产生促炎细胞因子，如白细胞介素-1β (IL-1β)， IL-6, IL-12, IL-23和TNF-α；
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交替激活或M2型巨噬细胞：
具有抗炎和免疫调节作用，能够被Th2细胞释放的IL-4 和IL-13极化，产生IL-10和TGF-β等抗炎细胞因子。
下图总结了M2巨噬细胞亚群的刺激物、表面标记物、分泌的细胞因子和生物学功能。
来源：Macrophage Polarization in Physiological and Pathological Pregnancy. Front Immunol. 2019 Apr 15;10:792.
目前研究显示,许多信号涉及在巨噬细胞的极化调节中,如JNK、PI3K/Akt、Notch、JAK/STAT、TGF-β/SMAD以及TLR/NF-κB等信号通路
不同微环境中细胞极化的调控机制：
巨噬细胞的极化受到组织特异性的诱因、微生物信号和细胞因子等调控,在微环境的变化中发生相应的功能转换,影响着疾病的进程和转归。
1）炎症反应中的巨噬细胞功能转换：
当组织细胞内发生细菌感染时,促炎性的M1型巨噬细胞首先被大量激活,并释放大量促炎症细胞介质产生炎症反应。而致病菌通过干预巨噬细胞向M1型极化,提高自身的生存率降低组织的炎症反应和杀菌的能力。
2）目前已有多项研究表明调控M1和M2型巨噬细胞的转换,会改变疾病的转归：
一些病毒病原体一般刺激M1型巨噬细胞的极化,引起长期的慢性炎症反应。组织损伤修复过程中的巨噬细胞的功能转换:在组织损伤和细胞器官移植的早期,巨噬细胞迅速增加,对组织的局部缺血产生经典的炎症反应,持续的炎症反应对组织造成继发性损伤。在移植后的较长一段时间,巨噬细胞主要调节慢性炎症,而抗炎性的巨噬细胞对移植物的长期幸存和组织的修复程度起着决定性的因素。
3）肿瘤疾病中的巨噬细胞功能转换:在肿瘤细胞之间浸润着一些免疫细胞,其中巨噬细胞最为丰富,这些巨噬细胞被称做肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）。
在肿瘤疾病微环境中,有很多因素影响肿瘤的进展,TAM是主要相关反应介质的来源,如细胞因子、趋化因子、生长因子、活性氧和形态氮、蛋白水解酶等。许多研究表明,在肿瘤团块中,巨噬细胞通过其M1/M2的激活状态,分别表现为抗肿瘤和促肿瘤的功能。在确定性的肿瘤或早期癌变过程中,TAM的固有反应是M1型巨噬细胞激活后的抗癌作用。随后,肿瘤细胞微环境充满丰富的生长因子和炎症介质CSF-1，IL-4,IL-10和TGF-β],使巨噬细胞的表型发生转变,转变为具有促进肿瘤生长功能的M2型巨噬细胞。
肿瘤相关的M2型巨噬细胞的极化,在肿瘤的累进过程中起着关键性的作用。在小鼠或人的肿瘤疾病中，细胞间的细胞黏附因子（ICAM-1）减少，促进M2型巨噬细胞的转换,加速肿瘤生长,增加血管生成,促进肿瘤细胞的转移。通过调控肿瘤微环境,增加ICAM-1,可以抑制M2型巨噬细胞的极化,抑制肿瘤细胞的转移。
肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤和抑制免疫途径，主要通过以下途径：
①通过分泌VEGF、EGF参与肿瘤微血管与淋巴管的生长促进肿瘤细胞增值；
②通过分泌IL-1、CSF-1、MMPs（如MMP2、MMP9）等促进肿瘤细胞的转移和浸润；
③通过产生IL10、PGE2、TGFβ等参与肿瘤细胞的免疫逃逸调控；
④肿瘤相关巨噬细胞还可通过调控肿瘤细胞代谢以促进肿瘤生长。
（DOI:10.1038/s41573-022-00520-5）
作为促肿瘤生长、转移的重要细胞，肿瘤相关巨噬细胞因此被认为可以作为治疗肿瘤的重要靶点。
（DOI:10.1038/s41392-021-00484-9）
巨噬细胞极化与代谢重编程
（1）糖代谢重编程
糖代谢是细胞能量合成的主要方式，是维持机体生命活动的基础。不同活化形式的巨噬细胞通过不同的糖代谢途径获取能量——ATP，其中M1型巨噬细胞是通过快速供能的糖酵解途径获取能量以清除入侵机体的微生物；而M2型巨噬细胞则通过有氧氧化获取自身所需能量。
（2）脂代谢重编程
脂肪酸代谢是细胞脂代谢的重要形式，也是细胞能量来源的途径之一。M2型巨噬细胞中脂肪酸摄入量增加，脂肪酸β氧化增强，相反M1型巨噬细胞中该途径受到抑制。
（3）氨基酸代谢重编程
氨基酸代谢是胞内合成代谢的重要原料来源，用于合成生物活性胺、谷胱甘肽、辅酶等含氮化合物。氨基酸代谢可调控巨噬细胞活化，而精氨酸分解代谢重编程在其中发挥着核心作用。
精氨酸分解代谢对巨噬细胞活化的调控主要通过iNOS和Arg1。M1型巨噬细胞高表达的iNOS可催化精氨酸合成一氧化氮、L-瓜氨酸，而一氧化氮作为活性氧，可助力M1型巨噬细胞抵抗病原体入侵；M2型巨噬细胞高表达的Arg1可催化水解精氨酸生成尿素和L-鸟氨酸，L-鸟氨酸的代谢产物多胺、脯氨酸可调控巨噬细胞增殖和胶原合成。
氨基酸代谢中，M2巨噬细胞不同于M1巨噬细胞的另一个特征是谷氨酰胺代谢增加。M2巨噬细胞TCA循环代谢物中三分之一的碳来源于谷氨酰胺，谷氨酰胺分解产生的α-酮戊二酸可促进巨噬细胞M2型基因的表观激活。
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巨噬细胞相关文献剖析
A Whole-Course-Repair System Based on Neurogenesis-Angiogenesis Crosstalk and Macrophage Reprogramming Promotes Diabetic Wound Healing
Advanced Materials IF：31.08
https://doi.org/10.1002/adma.202212300
糖尿病创面（DW）治疗目前是医学上的一个巨大挑战，增强神经发生和血管生成的策略似乎可行。然而，目前还未能同时协调神经发生和血管生成，导致DWs引起的致残率增加。这篇研究引入了一种基于水凝胶的全过程修复系统，以在良好的免疫微环境下同时实现一个相互支持的神经生成-血管生成循环。这种水凝胶可以首先一步包装在注射器中，用于以后的原位局部注射，通过Mg2+的协同作用长期覆盖伤口，加速伤口愈合。水凝胶的自愈合和生物粘附特性使其成为DWs的理想物理屏障。在炎症阶段，该制剂可以将骨髓来源的间充质干细胞招募到伤口部位，刺激它们向神经源性分化，同时通过巨噬细胞重编程提供良好的免疫微环境。在伤口修复的增殖阶段，新分化的神经细胞和释放的Mg2+的协同作用产生强大的血管生成，允许伤口部位发生再生神经发生-血管生成周期。该全疗程修复系统为联合DW治疗提供了一个新的可能。
Pregnancy-induced changes to the gut microbiota drive macrophage pyroptosis and exacerbate septic inflammation
Immunity IF：43.74
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.015
妊娠期间发生的生理和免疫变化与感染和脓毒症期间的疾病结局恶化有关，这些扰动是如何加剧炎症的尚未阐明。这篇文献通过抗生素治疗和粪便微生物转移，发现脓毒症易感性是由妊娠引起的小鼠和人类肠道微生物群的变化所驱动的。作者综合多组学和基因工程细菌研究发现，妊娠期间副拟杆菌丰度减少导致甲胞素（FMN）减少，巨噬细胞死亡增加。在机制上，FMN通过抑制hnRNPUL2的核积累和随后与Nlrp3启动子的结合来抑制巨噬细胞的细胞细胞焦亡。用FMN治疗或缺失小鼠hnRNPUL2可预防脓毒性炎症。水田藻和FMN的肠道丰度与脓毒症患者的进展呈负相关。结果表明在妊娠脓毒症宿主中微生物免疫轴破坏，突出了FMN-hnRNPUL2-NLRP3轴在为脓毒症提供有前途的治疗策略方面的潜力。
Oxidative phosphorylation selectively orchestrates tissue macrophage homeostasis
Immunity IF：43.74
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.011
体外研究表明，氧化磷酸化（OXPHOS）与抗炎巨噬细胞相关联，而促炎巨噬细胞则依赖于糖酵解。然而，组织中巨噬细胞（TMFs）如何实现其稳态活动的代谢需求尚存疑问。这篇研究通过分析人类和小鼠的RNA-seq数据，确定OXPHOS是在稳态中来自不同器官的TMFs中。Tfam缺失损害TMFs中的OXPHOS会差异影响TMF群体。Tfam缺失导致脂质处理能力受损，进而造成肺泡巨噬细胞（AMs）减少，胆固醇含量和细胞应激增加，体内细胞周期阻滞。肥胖症中，Tfam消耗可选择性地消融促炎脂质处理的白色脂肪组织巨噬细胞（WAT-MFs），从而防止胰岛素抵抗和肝骨化。因此，OXPHOS，而不是糖酵解，可以区分TMF群体，并且对于维持具有高脂质处理活性的TMFs至关重要。作者表明这是一种潜在的选择性治疗靶向工具。
CD40 signal rewires fatty acid and glutamine metabolism for stimulating macrophage anti-tumorigenic functions.
Nature Immunology IF：31.25
https://doi.org/10.1038/s41590-023-01430-3
脂多糖可以诱发巨噬细胞促炎极化并伴有代谢重编程，其特征是有氧糖酵解升高和三羧酸循环中断。然而，与脂多糖相比，CD40信号能够通过一些尚未定义的代谢编程来驱动促炎和抗肿瘤极化。这篇研究发现CD40激活触发脂肪酸氧化（FAO）和谷氨酰胺代谢，以促进ATP柠檬酸裂解酶依赖的促炎基因和抗肿瘤表型的表观遗传重编程。在机制上，谷氨酰胺的使用通过谷氨酰胺-乳酸转换微调NAD+/NADH比值，增强了FAO诱导的促炎和抗肿瘤激活。参与CD40介导的代谢重编程的重要代谢酶的基因消融可以消除激动性抗CD40诱导的抗肿瘤反应。这些结果共同表明，代谢重编程，包括FAO和谷氨酰胺代谢，控制了促炎和抗肿瘤极化的激活，并突出了在激动性抗CD40治疗前对肿瘤相关巨噬细胞进行代谢预处理的治疗潜力。
Physiology and diseases of tissue-resident macrophages.
Nature IF:64.8
https://doi.org/10.1038/s41586-023-06002-x
在这篇综述中，作者总结了近些年驻留巨噬细胞的最新研究进展，探讨了驻留巨噬细胞的起源、组织特异性以及在健康和疾病中的作用。目的是为我们目前对巨噬细胞生理学及其在人类疾病中的重要性的理解提供一个概念大纲，这可能为未来研究的设计提供信息和服务。
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