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细胞焦亡 | 武汉大学孙志军/邓鹤翔/香港科技大学唐本忠/林荣业:AIE COF用于诱导焦亡和铁死亡促进抗肿瘤免疫

2023/9/11 11:27:46  阅读:37 发布者:

近年来,光疗由于其空间精度高、非侵入性和副作用小等优点成为一种新的肿瘤治疗手段。光疗导致的主要细胞死亡方式是凋亡。然而,由于凋亡抵抗的存在,其治疗效果通常受到一定的限制。最近,免疫原性程序性细胞死亡方式:如焦亡和铁死亡,已被证明能够有效诱导急性炎性反应,产生强大的抗肿瘤免疫活性,大幅提升癌症免疫治疗的疗效。研究者开发了各种各样的含金属的焦亡和铁死亡诱导剂,如金属络合物、金属纳米团簇、氧化石墨烯金属复合物、金属有机框架材料(MOF)等。

然而,这些焦亡和铁死亡诱导剂主要是基于一些化疗药物或者金属络合物,其耐药性、毒性等问题限制了它们的临床应用。开发不含金属的焦亡和铁死亡诱导剂,特别是双功能诱导剂,是一项有应用转化潜力但极具挑战性的任务。纳米尺寸的共价有机框架材料(COFs)是一种新兴的晶态有机多孔材料,由于其优异的光吸收、高孔隙度、光稳定性和良好的生物相容性等优势,近年来被广泛用于癌症光疗领域。

目前,COF介导的光疗主要通过诱导细胞凋亡来实现。传统的COF基光敏剂由于存在强烈的聚集诱导猝灭(ACQ)效应,导致其荧光微弱,且ROS产生能力有限,无法触发焦亡或铁死亡。近期,唐本忠院士、林荣业教授和武汉大学孙志军教授、邓鹤翔教授团队合作,发现乙烯基连接的AIE COF可以成功诱导焦亡(J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 32, 17689-17699)。那么能否进一步研发出具有同时诱导焦亡和铁死亡的双功能AIE COF诱导剂呢?

有鉴于此,武汉大学孙志军教授/邓鹤翔教授和香港科技大学唐本忠教授/林荣业教授合作,通过在COF骨架中引入两种平面和扭曲构象的AIE分子,成功获得了一种能同时诱导焦亡和铁死亡的双功能诱导剂:COF-919

这种AIE COF相对于现有的COF光敏剂具有以下几个优点:1. 具有更好的近红外(NIR)光吸收、更低的能带能量和更长的寿命,有利于诱导焦亡。2. 其优异的ROS产生能力可进一步消耗还原性谷胱甘肽,使得谷胱甘肽过氧化物酶4GPX4)表达低,进而诱导GPX4依赖的铁死亡过程。3. COF-919的光热治疗(PTT)性能也可进一步增强焦亡和铁死亡过程。4. AIE COFs的高孔隙度不仅可以有效避免ACQ效应,还有助于ROS扩散过程。这些优势使COF-919可以作为一种高效的焦亡和铁死亡双功能诱导剂。分子机制研究表明:COF-919介导的光疗可以促进GSDME依赖的焦亡和GPX4依赖的铁死亡。另一方面,COF-919介导的光疗能促进T细胞的浸润,降低髓源性抑制细胞(MDSCs)的比例。当与αPD-1联合应用时,在抑制肿瘤转移和复发方面表现出优异的协同效应,能有效消除原发肿瘤并抑制远端肿瘤的生长,并大幅延长小鼠生存期。这项工作不仅拓展了AIE COFs的生物医学应用,而且提供了一种新的焦亡和铁死亡双功能诱导剂设计思路,为增强癌症免疫治疗疗效提供了新的策略及研究基础。

1. 聚集诱导发光共价有机框架(AIE COF)基焦亡和铁死亡双功能诱导剂的设计策略。

2. AIE COFCOF-818COF-919)的构建及结构表征。

3. AIE COFCOF-818COF-919)诱导焦亡的能力。

4. AIE COFCOF-818COF-919)诱导铁死亡的能力。

来源:iNature

全文链接:

ttps://www.nature.com/articles/s41467-023-41121-z

转自:“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

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