Nature Medicine：脑脊液蛋白质组学确定常染色体显性阿尔茨海默病的自然史

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题目：Cerebrospinal fluid proteomics define the natural history of autosomal dominant Alzheimer’s disease

期刊：Nature Medicine

IF：50.768

发表时间：2023年8月7日

通讯作者单位：埃默里大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41591-023-02476-4

主要内容：

阿尔茨海默氏症是一种复杂的慢性疾病，历经数十年的演变。对显性遗传型阿尔茨海默氏症患者脑脊液的蛋白质组分析揭示了阿尔茨海默氏症病理变化的时间进展，并确定细胞外基质蛋白是该疾病最早的生物标志物。

阿尔茨海默病（AD）目前是根据大脑中存在两种聚集成不溶性结构的蛋白质来定义的：淀粉样蛋白-β（Aβ），聚集成斑块；tau，聚集成神经纤维缠结1。然而，对AD患者尸检提取的脑组织进行的大规模 "组学 "分析表明，AD患者在发病过程中还会出现许多其他神经病理学异常2。在 AD 的漫长病程中，这些病理现象是如何以及何时出现的，这是一个关键的未解之谜，因为针对这些不同病理现象的 AD 疾病调整治疗干预措施，很可能在病理过程开始时或开始之前就能发挥最大疗效。注意力缺失症的病理变化在症状出现前几十年就已在大脑中形成，而此时人们还很年轻和健康，人们可能在出现注意力缺失症病理变化引起的认知症状之前就死于其他原因。此外，与许多其他组织不同，脑组织相对无法进行常规的直接活检。因此，在没有生物标志物反映AD生前病理生理学演变的情况下，直接描述AD病理生理学演变的特征非常具有挑战性。

解决无法接触组织问题的一种方法是测量脑脊液（CSF）中反映大脑特定病理过程的蛋白质，因为脑脊液与血液不同，它与脑组织直接接触，可以通过腰椎穿刺取样。在我们的研究中，我们测量了脑脊液中近 60 种不同的蛋白质，这些蛋白质在 AD 中会发生改变。值得注意的是，我们利用之前对 AD 脑部进行的大规模蛋白质组学研究2 的结果，将 CSF 中的蛋白质与 AD 的各种脑部病变联系起来，建立了 CSF 蛋白质改变与作为生物标记物的 AD 脑部病变之间的联系。为了解决发病时间和不完全遗传的问题，我们测量了参加显性遗传阿尔茨海默氏症网络（DIAN）研究3 的人群脑脊液中这些蛋白质的含量，他们的三个基因中的一个发生了突变，而这三个基因几乎都会导致他们在 30-50 岁时出现阿尔茨海默氏症症状。由于携带常染色体显性遗传阿兹海默症（ADAD）基因突变的人即使在几十年后才出现认知症状，其发病时间也是可以预测的，因此可以将脑脊液中的任何蛋白质测量结果与该人何时出现症状联系起来，并将其纳入一个纵向框架中。因此，可以根据在单个时间点获得的测量结果，而不是通过对个别研究参与者进行数十年的纵向测量，从脑脊液生物标志物中构建出AD病理变化的时间进程。

通过测量DIAN研究参与者脑脊液中与AD相关的多种蛋白质，并将这些蛋白质与DIAN研究期间获得的其他分子、成像和认知生物标志物结果联系起来，我们得以构建出AD六十年发展和演变过程中发生的病理变化序列。令人震惊的是，我们发现最先发生的事件之一是脑细胞外基质蛋白（统称为 "基质组"）的改变，这与Aβ聚集成斑块有关。在ADAD患者的脑脊液中观察到，甚至在Aβ水平本身显著下降之前，SMOC1等基质蛋白就已经发生了变化（图1），这表明这类蛋白可能为与Aβ聚集相关的早期AD变化提供了极好的生物标志物来源。继基质组变化之后，葡萄糖代谢、突触、应激反应、白质和轴突完整性以及免疫反应也发生了变化。SPP1（Ostemeontin）和CHI3L1（YKL-40）等蛋白质的增加反映了炎症的激活，这与脑代谢衰竭、脑萎缩和认知能力下降的发生时间相关，这表明炎症反应可能在AD症状的表现中起着重要作用。

我们的研究结果提供了有关注意力缺失症病理学如何在数十年间发展的重要信息，并指出了在这种疾病的长期演变过程中采用不同治疗方法进行干预的最佳时间窗口。由于基质组的变化发生在症状出现前近 30 年，因此可能需要尽早采取干预措施来预防注意力缺失症。我们研究中测得的一些生物标志物也可能是很好的治疗目标。进一步研究 ADAD 与散发性晚发性 AD 之间的重叠4、这些蛋白质组生物标志物作为治疗靶点的可能性，以及研究 CSF 蛋白质组生物标志物在血液中的表现5 都是未来重要的研究方向。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-023-02476-4

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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