Nature Medicine：脑死亡者的猪心异种移植

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题目：Pig-to-human heart xenotransplantation in two recently deceased human recipients

期刊：Nature Medicine

IF：50.768

发表时间：2023年7月31日

通讯作者单位：纽约大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41591-023-02471-9

主要内容：

我们将经过基因编辑的猪心移植到两名脑死亡的人类受者体内，然后在随后的 66 小时内评估他们的心脏功能和免疫反应。在研究过程中，两颗心脏都显示出持续的心脏功能，没有出现超急性排斥反应或人畜共患传染病的迹象。

转基因猪异种移植是解决器官移植长期匮乏的一个可行方案。然而，人类对异种抗原的天然抗体会诱发急性排斥反应，这仍然是实现临床异种移植的主要障碍1。在过去的 20 年中，有针对性的基因改造技术的进步推动了异种移植的发展，并在灵长类异种移植模型中进行了初步测试。在人类受体研究出现之前，很难研究人类对异种移植的先天性和适应性免疫反应。2021 年，首例转基因猪-人肾脏异种移植手术在一名靠呼吸机维持生命的死者身上完成，这是异种移植领域的一个里程碑2。尽管 2022 年进行了首例猪对人心脏异种移植，患者存活了 2 个月3 ，但对人类受体先天性和适应性免疫反应的了解仍然有限。

利用新的死者研究模型，我们得以研究两名接受 10 基因编辑（10GE）异种移植心脏的人类死者的免疫、感染和组织学反应。我们研究对象的家属决定捐献其亲人的全尸，用于为期 3 天的心脏异种移植试验。我们将 10GE 心脏（敲除四个猪基因以去除异种抗原和控制器官生长，并插入六个人源化转基因以调节补体、炎症和凝血）4 移植到两名人类死者受者体内，然后对他们进行了 66 小时的监测。我们进行了连续的临床评估，每天对异种移植心脏进行活检，并采集血液样本进行免疫学和人畜共患病检测。在我们的模型中，我们能够专注于科学研究而不是临床护理。

在研究期间，两颗猪异种移植心脏都能维持死者的心脏功能。在使用标准的异种移植免疫抑制方案治疗后，无论是在临床上还是在心内膜心脏活检组织学分析中，两位死者都没有出现异种移植超急性或早期急性排斥反应的迹象。此外，在对死者外周血或异种移植心脏的分析中，我们也没有发现人畜共患病传播的证据。最后，第一位死者的心脏功能不如第二位死者，我们认为主要原因是死者受体的大小与移植的小尺寸异种心脏不匹配（图 1）。在没有大剂量血管加压支持的情况下，这颗尺寸过小的心脏似乎不足以在约 30 小时后维持足够的心输出量。

尽管我们的工作代表了异种移植领域的重大进展，但仍有许多工作要做。有必要开展进一步的受体研究，尤其是长期研究，以调查异种移植的适应性免疫反应以及监测和预防人畜共患病传播的机制5，并确认猪异种移植器官能在较长时间内充分支持人体生理机能。一旦全面的尸体研究确定了异种移植物的安全性和持续功能，就可以更安全地进行人体临床试验。

我们的研究结果存在局限性，包括研究人群较小，限制了研究结果的普遍性，这使我们能够研究异种移植物的超急性和急性效应，但不足以研究异种移植物的适应性免疫反应和扩展功能。此外，虽然我们对死者进行了生理支持（如通气、激素替代和血管加压）以补偿脑死亡生理，但脑死亡的其他潜在影响可能会影响我们的结果。最后，由于尸体供应的不可预测性和供体猪存量的有限性，异种移植物与尸体受体的大小匹配受到了限制。

在这项研究的基础上，我们下一步计划进行更长期的尸体异种移植研究。这些研究将使我们能够使用迭代、适应性方法技术来优化基因编辑构建体和免疫抑制方案，以提高排斥率、感染率和正常生理功能。在这些较长期的尸体异种移植研究之后，我们希望能以更高的成功率和更低的风险进入首次人体临床试验。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-023-02471-9

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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