Nature Medicine：一种液体生物标记物能准确检测阿尔茨海默病的 tau 聚集病理变化

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题目：CSF MTBR-tau243 is a specific biomarker of tau tangle pathology in Alzheimer’s disease

期刊：Nature Medicine

IF：50.768

发表时间：2023年7月31日

通讯作者单位：杜伊斯堡-埃森大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41591-023-02443-z

主要内容：

具有成本效益的tau聚集体病理学液体生物标记物将改善阿尔茨海默病的诊断和预后工作，并促进抗tau疗法的发现。我们发现MTBR-tau243是一种可用于临床实践和试验的tau聚集体病理学特异性标记物。

阿尔茨海默病（AD）的核心神经病理学特征是细胞外斑块中淀粉样蛋白-β（Aβ）的聚集和细胞内聚集体中 tau 的聚集。与Aβ相比，Tau聚集体病理学与神经元功能障碍和认知能力下降的关系更为密切，因此人们越来越努力地开发能减轻Tau病理学的疗法。正电子发射断层扫描（PET）可以测量tau聚集病理学，为临床实践中的AD诊断和预后评估提供信息，并检测干预措施对tau病理学积累率的有益影响。然而，tau-PET 费用昂贵，而且需要复杂的基础设施。由于血液或脑脊液（CSF）中的生物标记物主要反映的是与 Aβ 相关的病理变化，因此急需鉴定具有成本效益且可扩展的液体生物标记物，这些标记物对 tau 聚集病理变化具有特异性。

含有微管结合区（MTBR-tau）的tau是大脑中不溶性tau聚集体的主要成分。我们之前开发了一种基于质谱的检测方法来量化MTBR-tau的种类，并发现在CSF5中可以可靠地检测到含有残基243的特定种类（MTBR-tau243）。接下来，我们开始研究 MTBR-tau243 是否可用于选择性地量化从症状前阶段到痴呆阶段的整个 AD 疾病连续过程中的不溶性 tau 集合体病理学。我们使用了来自瑞典和美国的两个大规模深度表型队列；研究参与者接受了全面的临床评估、脑脊液采集以及Aβ和tau聚集体的PET成像。采集的脑脊液样本用于量化MTBR-tau243和其他相关的AD生物标记物，并将这些样本中MTBR-tau243和其他生物标记物的浓度与Aβ-PET、tau-PET和认知功能评估的结果进行比较。

我们发现，与磷酸化 tau（p-tau）等先前确定的与 AD 相关的 CSF 标志物的测量结果相比，MTBR-tau243 在 CSF 中的水平与 tau-PET 结果（图 1a）和认知功能测试结果的相关性更强。此外，在两个队列中，CSF样本中MTBR-tau243浓度与淀粉样蛋白-PET结果的相关性最低。tau-PET能更好地解释脑脊液中MTBR-tau243水平的差异，而淀粉样蛋白-PET能更好地解释脑脊液中p-tau水平的差异（图1b）。当结合残基 205 处磷酸化的 tau 进行评估时，MTBR-tau243 的 CSF 水平可以解释 tau-PET 负担总变异的大部分，而且组合值在预测认知指标方面的表现接近 tau-PET。因此，CSF中的MTBR-tau243是tau聚集体病理学的一种新型特异性生物标记物，可作为干预试验的结果测量指标，也可用于量化AD tau病理学，帮助临床实践中对患者的诊断。

新皮质中出现的 Aβ 斑块和 tau 聚集物定义了注意力缺失症。到目前为止，PET 成像是检测这两种脑部变化的唯一方法。根据我们的研究结果，现在还可以通过使用单份脑脊液样本测量淀粉样肽Aβ42与Aβ40的比率（或Aβ42与p-tau的比率）（作为Aβ斑块病变的标志物）和MTBR-tau243（作为tau聚集体病变的标志物）来诊断AD。这不仅能改善 AD 的诊断工作，还能从患者层面预测随后的临床恶化。因此，我们建议修订常用的诊断 AD 的 A/T/(N) 标准（利用淀粉样蛋白、tau 和神经变性生物标记物），将 MTBR-tau243 作为代表不溶性 tau 聚集体的液体生物标记物。我们还建议将 CSF 中 MTBR-tau243 的测量结果作为临床试验的一项结果测量指标，以监测新干预措施对 tau 聚集体形成的影响。

这项研究存在局限性，包括我们没有将脑脊液中MTBR-tau243的浓度与神经病理学检测到的tau聚集体负荷进行比较。我们只使用了 PET 成像方法，但该方法已通过神经病理学验证。

要继续提高诊断的可及性，下一步是将脑脊液检测方法转化为血液中MTBR-tau243的测量方法。此外，研究减少大脑中tau聚集体的干预措施是否也会降低生物液体中MTBR-tau243的浓度，以及只清除Aβ斑块而不清除tau聚集体的干预措施是否不会影响MTBR-tau243的水平也很重要。随着这些研究的进展，简单、易用、可行的定量分析将成为可能，这将为AD的治疗开发和护理带来巨大的机遇。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-023-02443-z

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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